Диуретики в лечении больных с артериальной гипертензией. Выбор с позиции доказательной медицины

Диуретики в лечении больных с артериальной гипертензией. Выбор с позиции доказательной медицины

Л.Л. Сидорова, канд. мед. наук, Национальный военно-медицинский клинический центр «Главный военный клинический госпиталь» МО Украины

Диуретики — препараты первой линии в лечении больных с артериальной гипертензией (АГ). Данная группа антигипертензивных средств играет важную роль в комбинированной терапии пациентов с АГ. На диуретиках базируются 3 основные рациональные комбинации антигипертензивных лекарственных средств — с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) и с антагонистом кальция (АК).

Однако что мы понимаем под «диуретиками»? Каким конкретно представителям группы следует отдавать предпочтение у больных с АГ? Какой позиции необходимо придерживаться, особенно учитывая подписанный в апреле 2017 г. Приказ МЗ Украины, который дает возможность учреждениям органов здравоохранения использовать в своей работе международные клинические протоколы [1]. Сегодня таких международных руководств по ведению пациентов с АГ национальных кардиологических обществ несколько и они имеют некоторые различия, в том числе по применению диуретиков у этой категории пациентов.

В рекомендациях Европейского кардиологического обществ (ЕКО) 2013 г. рассматривается роль в лечении больных с АГ тиазидоподобных (хлорталидона или индапамида) и тиазидных (гидрохлоротиазида) диуретиков, обсуждаются спорные вопросы их сравнительных доказательных баз [4]. В этом документе обсуждается также роль спиронолактона при АГ. Хотя было подчеркнуто, что эффективность и безопасность спиронолактона никогда не изучали в рандомизированных исследованиях при АГ. Этот препарат, как и эплеренон, доказано эффективен при наличии сердечной недостаточности (СН) [4].

Иные подходы к терапии диуретиками в клинических рекомендациях по лечению пациентов с первичной АГ Национального института здоровья и качества медицинской помощи Соединенного Королевства (NICE) и Восьмом докладе Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению повышенного уровня артериального давления (АД) США (JNC-8).

В рекомендациях NICE 2011 г. и их пересмотре 2013 г. подчеркнуто, что в тех случаях, когда в схему лечения АГ необходимо включить мочегонный препарат (после назначения иАПФ и АК), целесообразно применять тиазидоподобные диуретики (хлорталидон или индапамид), которые имеют преимущества перед тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазидом или бендрофлуметиазидом) [22, 44].

В рекомендациях JNC-8 2014 г. в качестве инициирующей терапии первой линии всем пациентам, которые не имеют особых показаний для назначения антигипертензивных препаратов иных групп, рекомендованы тиазидоподобные диуретики (хлорталидон и индапамид) [5].

Несмотря на некоторые различия в подходах к лечению наших зарубежных коллег, в рекомендациях NICE и JNC-8 отмечены преимущества тиазидоподобных диуретиков хлорталидона и индапамида над тиазидными (гидрохлоротиазид). В более ранних рекомендациях ЕКО (последний пересмотр в 2013 г.) проводилась дискуссия по поводу предпочтений в выборе диуретика на основе их доказательной базы (хлорталидон или индапамид против гидрохлоротиазида).

В национальном Унифицированном клиническом протоколе 2012 г. по ведению больных с АГ рекомендованы тиазидные/тиазидоподобные диуретики, в некоторых ситуациях — петлевые диуретики (при хронической болезни почек/протеинурии, недостаточной эффективности комбинированной терапии препаратами 1-го ряда, развитии острой левожелудочковой недостаточности) [2]. При этом в разделе «Материально техническое обеспечение» кроме тиазидных (гидрохлоротиазид), тиазидоподобных (индапамид) и петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид) указаны калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон), а также комбинации калийсберегающих диуретиков с гидрохлоротиазидом (амилорид+гидрохлоротиазид и триамтерен+гидрохлоротиазид). Такая ситуация, несомненно, вызывает вопросы, поскольку некоторые из этих препаратов не имеют убедительных доказательств эффективности и безопасности у больных с АГ.

Необходимо отметить, что все руководства по ведению больных с АГ были утверждены в 2013-2014 гг. Что за прошедшее время изменилось в доказательной базе диуретиков? Как выглядит сегодня этот вопрос с позиции доказательной медицины? Чем заканчивается дискуссия по поводу преимуществ различных групп диуретиков у этой категории пациентов?

Сегодня, как и ранее, доказанной эффективностью и безопасностью, подтвержденной результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ) у больных с АГ, обладают только тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Подобно производным бензотиадиазина (тиазидные диуретики), некоторые гетероциклические соединения (производное фталимидина хлорталидон и производное хлорбензамида индапамид) проявляют умеренный натрий- и диуретический эффект на уровне дистальных почечных канальцев (тиазидоподобные диуретики).

В зависимости от особенностей почечных эффектов выделяют два поколения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков [3]:

  • первое поколение — производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид) и фталимидина (хлорталидон);
  • второе поколение — производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон), которые эффективны при любой степени почечной недостаточности, что сближает их с петлевыми диуретиками.

Некоторые исследователи относят индапамид к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков [3].

Наиболее применяемым в США и странах Европейского союза диуретиком является созданный еще в 1959 г. хлорталидон, который был рекомендован Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration — FDA) для лечения больных с АГ более 50 лет назад [35].

Хлорталидон имеет ряд особенностей, которые отличают его от других диуретиков.

Вследствие большого объема распределения хлорталидон является тиазидным диуретиком наиболее длительного действия (период полувыведения составляет 50–60 ч) [32]. Кроме того, около 99% хлорталидона связывается с карбоангидразой эритроцитов, что обеспечивает значительное его поступление в эритроциты с формированием депо, из которого постепенно препарат поступает в плазму крови [14, 40]. Эта особенность фармакодинамики обеспечивает эффективность препарата в случае пропуска приема [9, 24].

Тиазидные диуретики обычно ассоциируются с риском нарушения углеводного обмена или даже с развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа. В метаанализе 26 рандомизированных исследований (в общем 16 162 пациента) подтверждено дозозависимое влияние приема тиазидоподобных диуретиков на уровень глюкозы натощак, но этот эффект может быть нивелирован уменьшением дозы препаратов (гидрохлоротиазида или хлорталидона менее 25 мг/сут) [49]. Поэтому при применении в дозе 25 мг и ниже хлорталидон можно рассматривать как метаболически нейтральный препарат, в том числе в отношении влияния на уровень холестерола (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [6, 15].

В последнее время появились данные о плейотропных эффектах хлорталидона — его способности уменьшать массу миокарда левого желудочка сердца, агрегацию тромбоцитов, стимулировать ангиогенез, улучшать проницаемость сосудистой стенки и оксидантный статус [18, 35, 37, 46].

Антигипертензивный эффект хлорталидона был доказан в исследовании, проведенном B. Materson et al., — степень снижения уровня систолического АД (САД) была одинаковой при применении доз 25, 50 и 75 мг в сутки по сравнению с плацебо в течение 12 нед. При этом при применении в дозе 12,5 и 25 мг в сутки по влиянию на уровень калия в сыворотке крови препарат не отличался от плацебо [25].

Механизмы самостоятельного антигипертензивного действия хлорталидона многофакторные и полностью не изучены. В начальный период лечения хлорталидоном (1–4 нед приема) наблюдают уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, что сопровождается уменьшением венозного возврата и преднагрузки на сердце [45]. Общее периферическое сосудистое сопротивление на этом этапе может незначительно повышаться.

Однако это не единственный (или даже не основной) механизм действия хлорталидона, о чем свидетельствует тот факт, что антигипертензивный эффект препарата сохраняется и после того, как сниженный в начальный период его приема объем плазмы крови на фоне продолжающего приема возвращается к исходным величинам.

Антигипертензивный эффект хлорталидона связывают с истощением запасов хлорида натрия и сосудистыми эффектами, не связанными с величиной натрийуреза.

Сегодня получены новые сведения относительно прямых вазодилататорных эффектов тиазидных диуретиков за счет угнетения карбоангидразы, которые могут частично объяснить уникальные преимущества хлорталидона [23]. Описано более 16 изоформ карбоангидразы, которые вовлечены в регуляцию множества биологических процессов. Ингибиторный профиль хлорталидона в отношении этих изоформ значительно отличается и сильнее в отношении многих из них, чем ингибиторные способности других тиазидных диуретиков [40]. Например, сила подавления VII изофермента хлорталидоном более чем в 1000 раз больше, чем у гидрохлоротиазида [23]. Описана способность тиазидных диуретиков вызывать прямые вазорелаксирующие эффекты через кальций-зависимые калиевые каналы, которые являются рН-активируемыми и их действие изменяется при угнетении карбоангидразы [11, 30]. Кроме того, существуют доказательства, дающие возможность предположить, что некоторые ингибиторы карбоангидразы могут парадоксально повышать медиируемую карбоангидразой продукцию оксида азота (NO). Вероятно, уникальный ингибиторный профиль обеспечивает хлорталидон кардиопротекторными преимуществами и через модуляцию путей NO в некоторых органах [23].

Анализ данных литературы свидетельствует о существенном интересе исследователей к хлорталидону, его антигипертензивным и кардиопротекторным свойствам. Первое такое исследование было проведено еще в 1976 г. Тогда было доказано одинаковое влияние хлорталидона (50 мг) и гидрохлоротиазида (100 мг) на снижение уровня САД и диастолического АД (ДАД) — соответственно на 18,2/15,1 и на 22,2/16,4 мм рт. ст. [19]. В исследовании, проведенном B.L. Carter et al., было показано, что антигипертензивный эффект хлорталидона в дозе 25 мг эквивалентен антигипертензивному эффекту гидрохлоротиазида в дозе 50 мг, а в дозе 12,5 мг — 18,75–25 мг гидрохлоротиазида [12].

О более высоком антигипертензивном эффекте хлорталидона по данным суточного мониторирования уровня АД свидетельствуют результаты рандомизированного исследования, проведенного M. Ernst et al. (снижение среднесуточного уровня САД на 12,5 мм рт. ст. в группе пациентов, получавших 25 мг хлорталидона, и на 7,4 мм рт. ст. — получавших 50 мг гидрохлоротиазида (р=0,054), в том числе большей способности снижать уровень САД в ночное время (на 7,1 мм рт. ст., р=0,009) [16].

Метаанализ, проведенный M.A. Peterzan et al., который включал данные рандомизированных контролируемых исследований с участием 4683 пациентов, дал возможность установить эквивалентность доз диуретиков. Согласно результатам данного метаанализа, для снижения уровня САД на 10 мм рт. ст. требуется доза хлорталидона 8,6 мг или гидрохлоротиазида 26,4 мг, для снижения уровня ДАД на 4 мм рт. ст. — доза хлорталидона 14 мг и гидрохлоротиазида 20,8 мг. Авторы сделали вывод о том, что эквивалентные дозы хлорталидона составляют примерно 50–75% от обычных доз гидрохлоротиазида (то есть доза гидрохлоротиазида 50 мг почти эквивалентна дозам хлорталидона 25–37 мг) [29].

Основанием для акцента в рекомендациях по лечению больных с АГ NICE и JNC-8 на хлорталидоне стала не только высокая антигипертензивная эффективность, но и положительное влияние препарата на сердечно-сосудистые исходы и прогноз по данным РКИ.

В РКИ SHEP с участием 4736 пациентов в возрасте 60 лет и старше (в среднем 71,6±6,7 года) с уровнем САД 160–219 мм рт. ст. и ДАД менее 90 мм рт. ст. хлорталидон по сравнению с плацебо снижал риск развития инсульта на 36%, общую смертность на 13% и сердечно-сосудистую смертность на 32% [39].

В крупном рандомизированном слепом исследовании ALLHAT с участием 42 418 больных в возрасте старше 55 лет с АГ I–II степени без систолической СН и имеющих как минимум один фактор риска (перенесенный инфаркт миокарда или инсульт; гипертрофию левого желудочка; другие заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом; ишемические изменения на электрокардиограмме, СД 2-го типа, курение, уровень ХС липопротеинов высокой плотности менее 35 мг/дл) сравнили эффективность терапии хлорталидоном в дозе 12,5 мг/сут с эффективностью лечения амлодипином, лизиноприлом или доксазозином [41, 42]. По влиянию на частоту случаев достижения комбинированной первичной конечной точки (фатальные случаи ишемической болезни сердца (ИБС) и нефатальный инфаркт миокарда) не было выявлено достоверных различий между группой лечения хлорталидоном и другими группами лечения. Однако было обнаружено преимущество хлорталидона в отношении нескольких вторичных конечных точек:

  • риска развития хронической СН (ниже на 38% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и на 19% — по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл);
  • частоты случаев госпитализации и фатальной СН (ниже на 25% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и ниже на 10% — по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл);
  • риска развития инсульта (ниже на 15% по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл).

Результаты РКИ ALLHAT объясняли лучшим контролем уровня АД в течение всего времени исследования у пациентов, получавших хлорталидон, по сравнению с теми, кто получал другие виды лечения [7, 10, 43, 48].

Пациентов, принявших участие в исследовании ALLHAT, продолжали наблюдать еще на протяжении в среднем 8,8 года (n=32 804) в многоцентровом двойном слепом РКИ, проведенном W.C. Cushman et al. [13]. Частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность), как и в исследовании ALLHAT, во всех группах лечения не различалась. Однако риск фатальной/приведшей к госпитализации СН в группе хлорталидона был на 12% ниже, чем в группе амлодипина, а риск смертельного инсульта в группе хлорталидона был на 20% ниже, чем в группе лизиноприла.

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с периодом наблюдения 4,4 года TOMHS, в котором приняли участие 902 больных с АГ в возрасте от 35 до 69 лет с уровнем ДАД менее 100 мм рт. ст., в группе пациентов, принимающих хлорталидон, уменьшение массы миокарда было более значимым, чем в группах пациентов, получавших другие антигипертензивные препараты (амлодипин, хлорталидон, ацебутолол, докcазозин, эналаприл) или плацебо [27].

Контролируемые исследования последних лет посвящены преимущественно сравнительной оценке диуретиков, уже имеющих доказательную базу при лечении больных с АГ (преимущественно хлорталидона и гидрохлоротиазида, реже хлорталидона и индапамида) [6, 26].

Первым исследованием, в котором были продемонстрированы клинические преимущества хлорталидона по сравнению с гидрохлоротиазидом, был ретроспективный анализ в рамках Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System. Согласно результатам этого анализа, перевод пациентов с приема гидрохлоротиазида на прием хлорталидона привел к дополнительному снижению уровня САД на 15,8 мм рт. ст. (95% доверительный интервал 8,9–22,6 мм рт. ст.), после изменения режима назначения диуретиков показатели смертности от ИБС снизились до 7,9% [20].

О большей эффективности хлорталидона по сравнению с гидрохлоротиазидом свидетельствуют результаты ретроспективного 6-летнего когортного анализа MRFIT, в котором приняли участие 12 866 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет с высоким риском развития сердечно-сосудистого события [17, 27]. Согласно результатам этого исследования, хлорталидон имеет преимущества по сравнению с гидрохлоротиазидом у мужчин с высоким риском развития сердечно-сосудистого события — дает возможность лучше контролировать уровень АД, прием хлорталидона ассоциируется с более низким уровнем ХС и ХС ЛПНП и более низким риском развития сердечно-сосудистого события (на 21%, р=0,0018) [17].

Прямому сравнению эффективности хлорталидона и гидрохлоротиазида был посвящен метаанализ 9 РКИ (в общей сложности 50 946 больных с АГ). Согласно данным этого мета-анализа, хлорталидон эффективнее, чем гидрохлоротиазид, снижает риск развития застойной СН (на 23%, р=0,032) и всех сердечно-сосудистых событий (на 21%, р<0,001) [34].

В одном из последних систематических обзоров, базирующемся на данных 14 РКИ с участием 883 пациентов, была проведена сравнительная оценка антигипертензивных и метаболических эффектов трех диуретиков — гидрохлоротиазида, индапамида и хлорталидона. Было показано, что хлорталидон и индапамид являются более мощными, чем гидрохлоротиазид, диуретиками, снижающими уровень АД, и в обычно назначаемых дозах не проявляют нежелательных метаболических эффектов [36].

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что хлорталидон является мощным антигипертензивным препаратом, который по своим антигипертензивным, кардиопротекторным возможностям и способности влиять на прогноз больных с АГ превосходит тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Необходимо отметить, что в Украине в чистом виде этот препарат не зарегистрирован. Однако это не ограничивает возможности его назначения в виде фиксированных комбинаций лекарственных средств, зарегистрированных в Украине, в состав которых входит хлорталидон, а именно комбинированная антигипертензивная терапия является основной в лечении больных с АГ.

Сегодня имеется доказательная база эффективности и безопасности комбинированной антигипертензивной терапии на базе хлорталидона — с β-адреноблокатором атенололом и БРА азилсартана медоксомилом.

Комбинированную антигипертензивную терапию атенололом и хлорталидоном изучали в РКИ CASTEL, в котором приняли участие 650 пациентов с АГ старше 65 лет и 1500 лиц с нормальным уровнем АД [39]. Результаты этого исследования показали, что сочетанный прием хлорталидона и атенолола оказался значительно эффективнее любой комбинации других антигипертензивных средств, а смертность от всех причин на фоне применения этой комбинации была ниже, чем в группе контроля. Однако следует иметь в виду, что комбинация β-адреноблокатора и диуретика сегодня не относится к рекомендованным и ее применение ограничено вследствие возможных негативных метаболических эффектов [4].

Первой комбинацией БРА с хлорталидоном, зарегистрированной FDA, была комбинация с азилсартана медоксомилом. Имеются доказательства более высокой эффективности такой комбинации по сравнению с эффективностью каждого ее компонента [38], более высокой антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил+хлорталидон по сравнению с комбинацией азилсартана медоксомил+гирохлоротиазид [31] и по сравнению с комбинацией олмесартан+гидрохлоротиазид [21].

В РКИ, проведенном D. Sica et al., была осуществлена оценка эффективности комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон по сравнению с компонентами, которые ее составляют. С этой целью пациенты с исходным уровнем САД 160–190 мм рт. ст. (n=1714), включенные в исследование, были рандомизированы в группы монотерапии азилсартаном в дозах 20, 40 и 80 мг, или в группы хлорталидона в дозах 12,5 и 25 мг, или в группы их комбинаций в различных дозах. Более выраженное снижение уровня АД по данным его офисного измерения и суточного мониторирования наблюдали после 8 нед применения всех 6 дозовых комбинаций по сравнению с монотерапией отдельными составляющими в тех же дозах [38].

По данным этого исследования, антигипертензивный эффект комбинации не зависел от возраста, пола, индекса массы тела, почечной функции и статуса СД. Хотя указанный эффект был дозозависимым, при применении доз 80/25 мг и 40/25 мг — не различался. Было показано также, что добавление азилсартана медоксомила к хлорталидону снижало степень гипокалиемии и этот эффект также был дозозависимым [38].

В двойном слепом 10-недельном РКИ, проведенном D. Pierini et al., провели оценку эффективности комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон и азилсартана медоксомил/гидрохлоротиазид. Пациенты с АГ (исходный средний уровень АД 164,6/95,4 мм рт. ст.), включенные в исследование (n=609), в первые 2 нед получали азилсартана медоксомил в дозе 40 мг в сутки, далее к терапии добавляли хлорталидон или гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг в сутки. Дозу диуретика в последующем удваивали при недостижении целевого уровня АД. Удвоение дозы диуретика потребовалось 30,8% пациентам из группы азилсартана медоксомил/хлорталидон и 45,9% пациентам из группы азилсартана медоксомил/гидрохлоротиазид (р<0,001). Кроме того, переход от монотерапии азилсартана медоксомилом к комбинированной терапии давал возможность достичь большего снижения уровня АД. Эффективность комбинации азилсартана медоксомил с диуретиками была выше при комбинировании с хлорталидоном в дозе 12,5–25 мг, чем при комбинировании с гидрохлоротиазидом в той же дозе (после 6 нед лечения разница в снижении уровня АД составила по данным офисного измерения САД 5,6 мм рт. ст., по данным суточного мониторирования — 5,8 мм рт. ст., р<0,0001). Целевой уровень АД при применении комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон достигли после 10 нед лечения 71,5% пациентов и при применении комбинации азилсартана медоксомил/гидрохлоротиазид 62,3% (р=0,013) [31].

В 12-недельном РКИ, проведенном W.Cushman et al., доказан больший антигипертензивный эффект комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон по сравнению с комбинацией олмесартан/гидрохлоротиазид [21]. В исследовании приняли участие 1071 больной с АГ ІІ степени и исходным уровнем суточного АД 150/88 мм рт. ст. Целевого уровня АД к концу периода наблюдения достигли 74,6% пациентов, принимавших комбинацию олмесартан/гидрохлоротиазид 40/25 мг, 83,9% пациентов, получавших комбинацию азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 80/25 мг и 81,4% пациентов — в дозе 40/25 мг.

Таким образом, имеющаяся на сегодняшний день доказательная база хлорталидона дает возможность говорить об этом тиазидоподобном диуретике с дополнительными вазодилатирующими свойствами как о лидере среди диуретиков для лечения больных с АГ, а количество и качество проведенных в последние 5 лет прямых сравнительных исследований с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом и их результаты, свидетельствующие о существенных преимуществах хлорталидона, наконец будут отмечены в пересмотре руководств ЕКО по лечению этого контингента пациентов. Результаты этих РКИ уже учитывают наши ведущие кардиологи — в проекте пересмотра Унифицированного протокола по ведению пациентов с АГ, представленном для обсуждения на сайте МЗ Украины, появились новые комбинации антигипертензивных средств на базе этого тиазидоподобного диуретика с наиболее мощной доказательной базой — комбинация хлорталидона с атенололом и хлорталидона с азилсартаном1. Хотя хлорталидон не представлен в виде отдельной лекарственной формы на фармацевтическом рынке Украины, на практике оценить его преимущества можно при использовании фиксированной комбинации, в состав которой этот диуретик входит, эффективность которой также доказана результатами крупных РКИ.

Список литературы находится в редакции (49 источников)

Статья опубликована при поддержке ООО «Такеда Украина»

UA/AZI/0617/0010

Новая фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов на базе блокатора ренин-ангиотензинальдостероновой системы: Nil satis nisi optimum1

Новая фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов на базе блокатора ренин-ангиотензинальдостероновой системы: Nil satis nisi optimum1

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является мощнейшей нейрогуморальной системой сердечно-сосудистого континуума, приводящего в конечном итоге к смерти больного с сердечно-сосудистым заболеванием.

О связи терапии артериальной гипертензии азилсартаном с качеством жизни пациентов

О связи терапии артериальной гипертензии азилсартаном с качеством жизни пациентов

В этой статье оцениваются эффекты перехода со стандартной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина-II на азилсартан у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензии, а также влияние такого перехода на качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.