Дозозалежний вплив азилсартану медоксомілу на офісний, добовий і центральний аортальний тиск у хворих на гіпертонічну хворобу першого та другого ступеня

Резюме. Азилсартану медоксоміл (АЗЛ-М) — останній представник групи блокаторів рецепторів ангіотензину II, ефективність, безпечність і добра переносимість якого вже доведені. На сьогодні доцільними є подальші дослідження АЗЛ-М щодо особливостей його впливу на офісний, добовий і центральний аортальний тиск у різних режимах дозування в певних категоріях пацієнтів. Мета — оцінити дозозалежну ефективність азилсартану за результатами вимірювання офісного, середньодобового та центрального аортального тиску в пацієнтів із м'якою та помірною артеріальною гіпертензією. Матеріали та методи. У дослідження увійшли 37 пацієнтів із гіпертонічною хворобою I та II ступеня, яким призначалася монотерапія АЗЛ-М із поступовим підвищенням дози від 20 до 80 мг один раз на добу. Тривалість лікування становила 6 місяців. На кожному візиті (з інтервалом чотири тижні) проводили добовий моніторинг аортального тиску (ABPM, Meditech, Угорщина) та вимірювання офісного та центрального аортального тиску (SphygmoCor CVMS, Atcor, Австралія). Результати та обговорення. Офісний систолічний і діастолічний аортальний тиск знизився на 21,8 та 10,2 мм рт.ст. відповідно, p < 0,0001. До того ж підвищення дози призводило до посилення антигіпертензивного ефекту. Спостерігалося достовірне дозозалежне зниження середньодобових систолічного та діастолічного аортального тиску, різниця становила 14,3 ± 0,8 і 9,8 ± 0,4 мм рт.ст. відповідно, p < 0,0001. Також підтвердилася дозозалежна ефективність АЗЛ-М щодо зниження центрального аортального тиску, що зменшився порівняно з початковими цифрами на 18,00 ± 2,92 мм рт.ст., р < 0,005. Висновки. Отримані результати свідчать про дозозалежний характер впливу АЗЛ-М на офісний, середньодобовий аортальний тиск за результатами добового моніторингу аортального тиску та центральний аортальний тиск у хворих на гіпертонічну хворобу І і ІІ ступеня.

Ключові слова: азилсартану медоксоміл, гіпертонічна хвороба, офісний артеріальний тиск, центральний аортальний тиск, добовий артеріальний тиск, дозозалежна ефективність.

Клінічні дослідження однозначно довели, що зниження артеріального тиску (АТ) є найбільш ефективним способом профілактики серцево-судинних подій [12]. Незважаючи на це, профілактика серцево-судинних факторів ризику, зокрема контроль артеріальної гіпертензії (АГ), залишається незадовільною в усьому світі, що супроводжується високою серцево-судинною захворюваністю та смертністю.

Провідні сучасні рекомендації з лікування АГ пропонують розпочинати терапію з мінімальних доз препаратів і поступово підвищувати їх до досягнення цільового рівня АТ [13]. Проте питання, наскільки виправдана ця стратегія для різних класів препаратів, на сьогодні залишається відкритим. У літературі є переконливі докази лінійної дозозалежної ефективності діуретиків, альфа- і бета-адреноблокаторів та антагоністів кальцію, причому кількість побічних явищ при підвищенні дози цих препаратів також достовірно зростає [2, 19]. Щодо інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) вчені, навпаки, схиляються в бік нелінійного характеру кривої «доза — відповідь». У роботі R.O. Davies показано, що основна різниця між малими та високими дозами ІАПФ полягає головним чином не в ступені зниження АТ, а в терміні дії препарату [3]. Це дуже важливий виклик ефективності, оскільки достатній антигіпертензивний ефект упродовж 24 годин забезпечує кращу профілактику кардіоваскулярних подій [6, 7, 13, 15].

Характер кривої «доза — відповідь», властивий препаратам класу блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), на сьогодні залишається дискутабельною темою. Результати деяких досліджень із підбору ефективних доз показали, що крива «доза — відповідь» для БРА може бути плоскою. З іншого боку, дослідження, в яких проводилися титрування дози в межах тих же самих груп пацієнтів із використанням добового моніторингу АТ (ДМАТ), показують, що значне покращання контролю артеріального тиску може бути досягнуто шляхом збільшення дози, тобто свідчать на користь лінійної залежності ефективності БРА від дози [22].

Азилсартану медоксоміл (АЗЛ-М) — відносно новий представник класу БРА і, подібно до всіх БРА, має профіль безпеки та переносимості, порівнянний із плацебо, при цьому забезпечує стійке зниження АТ упродовж 24 годин [4]. Група експертів на чолі з H. Takagi провели метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень терапії АЗЛ-М (загальна кількість хворих — 6152) і дійшли висновку, що АЗЛ-М має більш виражену здатність до зниження АТ порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами [23].

Була виконана низка одноцентрових досліджень із фармакокінетики, безпечності та ефективності АЗЛ-М, де вивчалася лише якась одна доза препарату.

M. Takahara та співавтори показали, що 10 мг АЗЛ-М — половина від мінімальної рекомендованої дози, за своєю антигіпертензивною дією не поступається кандесартану цилексетилу в середній терапевтичній дозі 8 мг [24].

R.E. Harrell та співавтори, досліджуючи фармакокінетику АЗЛ-М, використовували дозу 60 мг і зазначили однаково добру переносимість здоровими представниками різного віку, статі та раси [9].

Під керівництвом R.A. Preston проведено дослідження впливу ниркової недостатності на фармакокінетику АЗЛ-М і його основний метаболіт. На підставі отриманих ними результатів жодного коригування дози АЗЛ-М для пацієнтів із будь-яким ступенем ниркової недостатності, у тому числі в термінальній стадії, не потрібно (вивчалася доза 40 мг АЗЛ-М) [16].

З урахуванням зазначеного на сьогодні доцільними є подальші дослідження АЗЛ-М щодо особливостей його впливу на офісний і добовий аортальний тиск у різних режимах дозування та схемах призначення в певних категоріях пацієнтів. Особливий інтерес також викликає вивчення дозозалежного впливу АЗЛ-М на центральний аортальний тиск (ЦАТ). Адже відомо, що він відіграє суттєву роль у розвитку серцево-судинних ускладнень, при цьому не однаково знижується під впливом різних антигіпертензивних препаратів [5, 16].

Мета: оцінити дозозалежну ефективність азилсартану за результатами вимірювання офісного, середньодобового та центрального артеріального тиску в пацієнтів із м'якою та помірною АГ.

Матеріали та методи

У дослідження увійшло 37 пацієнтів із гіпертонічною хворобою I та II ступеня. Критеріями включення були: вік старше 18 років, рівень офісного систолічного АТ 140–179 мм рт.ст., рівень офісного діастолічного АТ 90–109 мм рт.ст., підписана письмова згода на участь у дослідженні, відсутність критеріїв виключення.

Критеріями виключення були: будь-яка форма симптоматичної АГ, тяжкі алергічні реакції в анамнезі, гіперкаліємія (> 5,5 ммоль/л) або гіпокаліємія (< 3,5 ммоль/л), порушення серцевого ритму (фібриляція передсердь, часта екстрасистолічна аритмія, тахі- або брадикардія (частота серцевих скорочень (ЧСС) > 100 або < 60 уд/хв), наявність вад серця, вагітність або лактація, рівень офісного систолічного АТ 180 мм рт.ст. і більше, рівень офісного діастолічного АТ 110 мм рт.ст. і більше, декомпенсовані захворювання печінки (рівень аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази вищий за верхню межу норми в 3 рази), гостра або хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну сироватки крові > 133 мкмоль/л), серцева недостатність вище від II функціонального класу (згідно з Нью-Йоркською класифікацією), інфаркт міокарда в анамнезі, гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі в строках 6 місяців до скринінгу, наявність стенокардії напруження більше від ІІ класу або вазоспастичної стенокардії, інфекційні та онкологічні захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресією чи наявністю депресивних станів у сім'ї, цукровий діабет, індекс маси тіла (ІМТ) > 35 кг/м², виражені захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан після хірургічного втручання (менше одного місяця), прийом стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів, контрацептивів, значні психічні розлади, неможливість відмінити попередню антигіпертензивну терапію, участь в іншому дослідженні.

Протокол дослідження наведено на рис. 1. Відповідність критеріям включення та виключення оцінювали на початку дослідження та після семиденної (за потреби) відміни всіх антигіпертензивних препаратів. Після цього призначалася початкова доза АЗЛ-М — 20 мг один раз на добу. На кожному наступному візиті (з інтервалом чотири тижні) дозу препарату поступово підвищували до максимальної — 80 мг або до нормалізації АТ. Тривалість лікування становила 6 місяців.

Рисунок 1. Протокол дослідження

Усім учасникам на початку та в кінці дослідження проводили: клінічний огляд, вимірювання маси тіла, зросту, біохімічне дослідження крові (визначення рівнів калію, натрію, креатиніну, аланінамінотрансферази, глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, електрокардіографію. Вимірювання офісних систолічного (САТ), діастолічного аортального тиску (ДАТ) і ЧСС, а також ЦАТ і ДМАТ проводили на кожному візиті пацієнта.

Вимірювання офісного АТ відбувалося тричі з інтервалом 2 хвилини у положенні сидячи. Розраховували середнє з трьох результатів. ЧСС визначали після другого вимірювання АТ.

ІМТ визначали за формулою:

ІМТ (кг/м²) = маса тіла/(зріст)².

Реєстрацію електрокардіографії проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна).

ДМАТ проводили за допомогою портативного апарата АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). В основний аналіз увійшли такі показники: середньодобові, денні, нічні та максимальні САТ, ДАТ і ЧСС. Під час моніторування хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні та психоемоційні навантаження, вимірювання відбувалися кожні 15 хв у денний час та кожні 30 хв уночі (із 22:00 до 6:00).

Центральний АТ визначали на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія), з'єднаному з персональним комп'ютером, що дозволяє проводити аналіз пульсової хвилі. П'єзодатчик встановлювали на радіальній артерії правого передпліччя під візуальним (на моніторі) й автоматичним контролем якості, що здійснювався відповідною програмою приладу. ЦАТ визначався автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу на основі АТ на плечовій артерії та за формою отриманої пульсової хвилі у висхідній аорті (формула визначена виробником, проведена стандартизація при інтрааортальному вимірюванні АТ).

Досягнення цільового рівня АТ визначали згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів: цільовий рівень офісного САТ і ДАТ для пацієнтів молодше за 80 років без супутнього цукрового діабету — нижче від 140 і 90 мм рт.ст., 24 САТ і 24 ДАТ — нижче від 130 і 80 мм рт.ст. відповідно [13].

Біохімічні аналізи виконували на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) у лабораторії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України. Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину, тригліцеридів у сироватці крові. Кліренс креатиніну, що відображає швидкість клубочкової фільтрації, визначали розрахунково за формулою CKD-EPI [18]. Проводили також загальноклінічні дослідження крові та сечі.

Результати та обговорення

У дослідження увійшло 37 хворих. Детальна характеристика наведена в табл. 1, з якої видно, що середній вік хворих становив 42,0 ± 3,1 року, кількість чоловіків — 30 (81 %), жінок — 7 (19 %), середній рівень АТ відповідав критеріям включення, більшість хворих мали надмірну масу тіла, 12 (32 %) були курцями. Уперше виявленою АГ була в 16 хворих — 43 %. Раніше лікувалося лише 11 пацієнтів — 29,7 %. Із них найчастіше до включення в дослідження отримували ІАПФ 45 %.

Ефективність терапії АЗЛ-М за даними офісного вимірювання АТ

Відомо, що офісний АТ зазвичай вищий, ніж середньодобовий, і серед наших хворих офісні САТ і ДАТ також перевищували рівень середньодобових і на початку дослідження (візит 2) становили 155 та 95 мм рт.ст. відповідно. Динаміка офісних АТ і ЧСС показана на рис. 2, з якого видно, що значне зниження офісних САТ і ДАТ спостерігалося вже на дозі 20 мг АЗЛ-М — до 142 і 89 мм рт.ст., (середня різниця становила 13/6 мм рт.ст., p < 0,001) та продовжувалось під час подальшого титрування дози: на дозі 40 мг — до 137/86 мм рт.ст.; 60 мг — 135/84 мм рт.ст.; 80 мг — 133/83 мм рт.ст. Підсумково офісні САТ і ДАТ знизилися на 22,3 і 12,1 мм рт.ст. (р < 0,005). У літературі є дані про зниження офісних САТ і ДАТ на фоні терапії АЗЛ-М у дозах 40 і 80 мг на 20,6 і 10,2 та 21,2 і 10,5 мм рт.ст. відповідно (дослідження Bönner G. та ін., 587 пацієнтів [1]) та на 21, 6 і 12,3 мм рт.ст. на фоні лікування 80 мг АЗЛ-М (дослідження Kurtz Т. та Kajiya Т. [11]).

Рисунок 2. Динаміка значень офісних САТ, ДАТ і ЧСС

Отже, при прийомі 20 мг АЗЛ-М на фоні терапії спостерігалося достовірне зниження офісного АТ, а подальша титрація дози призводить до посилення антигіпертензивного ефекту. Терапія АЗЛ-М у дозах 40 і 80 мг у пацієнтів із м'якою та помірною АГ у нашому дослідженні призводила до зниження офісного АТ, подібно до результатів, отриманих іншими дослідниками. Доза 60 мг була достовірно ефективною стосовно початкового рівня АТ, але її антигіпертензивний ефект суттєво не відрізнявся від суміжних доз 40 та 80 мг на добу.

Ефективність терапії АЗЛ-М за даними ДМАТ

Як вже зазначалося, обстежені хворі на початку дослідження мали підвищений рівень середньодобового АТ, і його величини відповідали І та ІІ ступеням АГ: середньодобові значення САТ і ДАТ становили 142,00 ± 2,09 і 85,00 ± 2,14 мм рт.ст. відповідно. Як показано на рис. 3, під час дослідження спостерігалося достовірне дозозалежне зниження середньодобових САТ і ДАТ (різниця становила 9,2/6,2, 12,3/8,2, 14,2/9,1 та 15/10 мм рт.ст.) на дозах 20, 40, 60 та 80 мг відповідно (p < 0,001 — для всіх величин порівняно з початковим рівнем).

Рисунок 3. Динаміка середньодобових САТ, ДАТ і ЧСС на фоні лікування

У багатьох великих дослідженнях використовували дозу 20 мг АЗЛ-М, але лише як ініціюючу, повноцінної оцінки ефективності використання такої дози в літературі немає. За результатами нашої роботи вона призводить до достовірного зниження середньодобових САТ і ДАТ на 9,2 і 6,2 мм рт.ст. (p < 0,005), чого виявилося достатньо для досягнення цільового рівня середньодобового АТ у 40,5 % хворих (15 із 37). Також невисвітленою в публікаціях є ефективність дози 60 мг АЗЛ-М. За нашими результатами, середнє зниження середньодобового АТ на цій дозі займало проміжну позицію між середніми значеннями на дозах 40 та 80 мг і достовірно від них не відрізнялось. Хоча в окремих хворих (6 пацієнтів — 16,2 %) підвищення дози з 40 до 60 мг мало незначний додатковий позитивний ефект.

Стосовно ефективності доз 40 та 80 мг ми отримали результати, подібні до світового досвіду. W.B. White із співавторами повідомили про зниження середньодобового САТ на 13,4 та 14,5 мм рт.ст. у підгрупах лікування 40 та 80 мг АЗЛ-М відповідно. В їх випробуванні взяли участь 466 пацієнтів [25].

G. Bönner та інші у своїй роботі опублікували такі дані із зниження середньодобових САТ і ДАТ: 12,7 і 8,0 мм рт.ст. на терапії 40 мг та 12,3 і 8,3 мм рт. ст. — 80 мг АЗЛ-М [1].

D. Sica із співавторами повідомляють про зниження САТ, за результатами ДМАТ, на 14,9 мм рт.ст. серед тих пацієнтів, які приймали 40 мг АЗЛ-М, та на 16,9 мм рт.ст. на фоні прийому 80 мг [21].

На рис. 4 наведена частка хворих, що на різних етапах нашого дослідження досягли цільового рівня 24АТ. Як видно, у переважній більшості випадків (91 %) АЗЛ-М як монотерапія запезпечив необхідний контроль АТ. Порівняно з великими рандомізованими дослідженнями, що вже згадувалися раніше, це дуже високий показник. Наприклад, в реєстрі EARLY цільового рівня АТ досягли лише 64,1 % пацієнтів у групі лікування АЗЛ-М [8]. Така різниця стає зрозумілою при порівнянні клініко-демографічних характеристик пацієнтів. Адже в EARLY середній вік пацієнтів становив 59 років, було включено багато хворих із супутньою патологією, в тому числі: 19,4 % із цукровим діабетом, 9,6 % — ішемічною хворобою серця, 5,7 % — серцевою недостатністю [8]. У той час як у нашому дослідженні брали участь порівняно молоді пацієнти (середній вік 42 роки), без супутньої патології, більшість з яких раніше не були ліковані (70 %). З літератури відомо, що серед так званих «наївних» пацієнтів більший відсоток хворих досягають цільового рівня АТ порівняно з тими, які вже приймали антигіпертензивну терапію [20].

Рисунок 4. Досягнення цільового рівня середньодобового АТ на етапах титрування дози АЗЛ-М

Вплив АЗЛ-М на центральний АТ

Індивідуальна динаміка ЦАТ на фоні лікування наведена на рис. 5. На початку дослідження ЦАТ становив у середньому 137,0 ± 2,9 мм рт.ст., що значно вище за нормальні для центрального АТ показники (120–125 мм рт.ст.) і відповідає I та II ступеню АГ. Під час лікування достовірне зниження спостерігалося у всіх хворих (середній показник зменшився до 119,0 ± 2,1 мм рт.ст.), у середньому різниця становила 18 мм рт.ст. (р < 0,005). Відповідно до даних нещодавно опублікованого метааналізу ефективності різних класів антигіпертензивних препаратів першого ряду щодо зниження ЦАТ, окрім бета-адреноблокаторів, усі інші класи знижують ЦАТ і офісний САТ однаково [14]. Тому не дивно, що АЗЛ-М, що має найбільш виражену антигіпертензивну дію за показниками офісного та середньодобового АТ, виявив у нашому дослідженні вищу ефективність стосовно зниження ЦАТ порівняно з іншими представниками БРА. У дослідженні D. Hayoz валсартан призводив до зниження ЦАТ майже на 16 мм рт.ст. [10]. Таке саме зниження ЦАТ, але під впливом епросартану отримали в своєму дослідженні Z. Dhakam та співавтори [5]. У дослідженні U. Raff прийом олмесартану призводив до зниження ЦАТ на 14 мм рт.ст. [17]

.

Рисунок 5. Індивідуальна динаміка зниження ЦАТ

За виключенням одного пацієнта, у всіх інших спостерігалася дозозалежна відповідь ЦАТ на терапію АЗЛ-М із значним зниженням на початковій дозі 20 мг та подальшим менш вираженим зниженням при поступовому підвищенні дози до 80 мг. Таким чином, показана дозозалежна ефективність АЗЛ-М стосовно зниження ЦАТ, а повної нормалізації вдалося досягти в 34 (91,9 %) із 37 пацієнта.

Оцінка переносимості

Призначене лікування добре переносилося хворими. Побічні реакції у вигляді головного болю та легкого запаморочення на 1-му тижні лікування виникли лише в одного пацієнта (2,7 %), мали минущий характер і не потребували відміни препарату. У жодного пацієнта не було зафіксовано погіршення самопочуття у відповідь на підвищення дози досліджуваного препарату, що дозволяє зробити висновок про відсутність дозозалежної побічної дії при використанні АЗЛ-М у межах терапевтичних доз.

У табл. 2 наведена динаміка середніх значень показників біохімічного аналізу крові пацієнтів до лікування та на фоні максимальної дози 80 мг АЗЛ-М. Достовірних відмінностей між початковим і кінцевим рівнем показників, що моніторувалися, не спостерігалося, що свідчить про метаболічну нейтральність АЗЛ-М.

Таблиця 2. Динаміка показників біохімічного аналізу крові

За даними літератури, АЗЛ-М має профіль переносимості, подібний до плацебо, а серед зафіксованих побічних явищ найбільш поширеними в клінічних випробуваннях були діарея — 2 %, головний біль, запаморочення та нудота — менше ніж по 0,5 % [1]. У нашому дослідженні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту не спостерігалися.

Висновки

• АЗЛ-М у дозі 20–80 мг на добу в дозозалежній манері достовірно знижував рівень АТ у хворих із I та II ступенем його підвищення: офісні САТ і ДАТ знизилися на 22,3 і 12,1 мм рт.ст., середньодобові САТ/ДАТ — на 15 і 10 мм рт.ст.
• Доза 20 мг АЗЛ-М була достатньою для нормалізації офісного та добового АТ та досягнення цільового рівня ЦАТ у 40,5 % хворих з АГ І та ІІ ступеня.
• Для переважної більшості хворих на АГ I та II ступеня необхідною для ефективного контролю АТ була доза АЗЛ-М 40 мг на добу, і тільки в 16 % таких хворих виникла потреба підвищення дози до 80 мг на добу.
• АЗЛ-М у дозозалежній манері достовірно знижував рівень центрального АТ у хворих на АГ I та II ступеня на 18 мм рт.ст.
• Призначене лікування добре переносилося хворими. Підвищення дози АЗЛ-М у межах терапевтичної не викликало збільшення частоти побічних явищ.

Список літератури

1. Bönner G., Bakris G.L., Sica D. et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril // J. Hum. Hypertens. — 2013 Aug. — 27(8) . — 479-86.
2. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability // Hypertension. — 2004. — 43 (1). — 4-9.
3. Davies R.O., Gomez H.J., Irvin J.D. et al. An overview of the clinical pharmacology of enalapril // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1984. — 18, Suppl. 2. — 215-29.
4. De Caterina A.R., Harper A.R., Cuculi F. Critical evaluation of the efficacy and tolerability of azilsartan // Vasc. Health Risk Manag. — 2012. — 8. — 299-305.
5. Dhakam Z., McEniery C.M., Yasmin, Cockcroft J.R., Brown M.J., Wilkinson I.B. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity // Am. J. Hypertens. — 2006 Feb. — 19(2). — 214-9.
6. Fogari R., Ambrosoli S., Corradi L. et al. 24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring: Irbesartan Multicenter Investigators' Group // J. Hypertens. — 1997. — 15 (12 Pt 1). — 1511-8.
7. Frattola A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hypertens. — 1993. — 11 (10). — 1133-7.
8. Gitt et al. Azilsartan compared to ACE inhibitors in anti-hypertensive therapy: one-year outcomes of the observational EARLY registry // BMC Cardiovascular Disorders. — 2016. — 16. — 56. DOI 10.1186/s12872-016-0222-6.
9. Harrell R.E., Karim A., Zhang W., Dudkowski C. Effects of Age, Sex, and Race on the Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of Azilsartan Medoxomil in Healthy Subjects // Clin. Pharmacokinet. — 2016 May. — 55(5). — 595-604. Doi: 10.1007/ s40262-015-0333-8.
10. Hayoz D., Zappe D.H., Meyer M.A. et al. Changes in aortic pulse wave velocity in hypertensive postmenopausal women: comparison between a calcium channel blocker vs angiotensin receptor blocker regimen // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2012 Nov. — 14(11). — 773-8.
11. Kurtz T.W., Kajiya T. Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans // Vasc. Health Risk Manag. — 2012. — 8. — 133-43.
12. Lim S.S., Vos T., Flaxman A.D., Danaei G. et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. — 2012. — 380 (9859). — 2224-60.
13. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K.. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. — 2013. — 34. — 2159-2219.
14. McGaughey T.J., Fletcher E.A., Shah S.A. Impact of Antihypertensive Agents on Central Systolic Blood Pressure and Augmentation Index: A Meta-Analysis // Am J Hypertens. — 2016 Apr. — 29(4). — 448-57.
15. Parati G., Pomidossi G., Albini F., et al. Relationship of 24- hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. — 1987. — 5 (1). — 93-8.
16. Preston R., Karim A., Dudkowski C., Zhao Z., Garg D., Lenz O., Sica D.A. Single-center evaluation of the single-dose pharmacokinetics of the angiotensin II receptor antagonist azilsartan medoxomil in renal impairment // Clin/ Pharmacokinet. — 2013 May. — 52(5). — 347-58.
17. Raff U., Walker S., Ott C., Schneider M.P., Schmieder R.E. Olmesartan improves pulse wave velocity and lowers central systolic blood pressure and ambulatory blood pressure in patients with metabolic syndrome // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2015 Feb. — 17(2). — 98-104.
18. Rule A.D., Bailey K.R., Schwartz G.L., Khosla S., Lieske J.C., Melton L.J., 3rd. For estimating creatinine clearance measuring muscle mass gives better results than those based on demographics // Kidney Int. — 2009. — 75(10). — 1071-8.
19. Salvetti A., Di Venanzio L. Clinical pharmacology of long- acting calcium antagonists: what relevance for therapeutic effects? // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — 23 Suppl. 5. — S31-4.
20. Setiawati A. et al. Safety and Effectiveness of Candesartan and Candesartan/HCT Fixed Dose Combination in Patients with Hypertension Acta Med Indones-Indones // J. Intern. Med. — 2013 July. —Vol. 45, № 3. — P. 193-201.
21. Sica D., White W.B., Weber M.A., Bakris G.L., Perez A., Cao C., Handley A., Kupfer S. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2011 Jul. — 13(7). — 467-72.
22. Taddei S., Bruno R.M., Ghiadoni L. The Correct Administration of Antihypertensive Drugs According to the Principles of Clinical Pharmacology // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2011. — 11(1). — 13-20.
23. Takagi H., Mizuno Y., Niwa M. et al. A meta-analysis of randomized controlled trials of azilsartan therapy for blood pressure reduction // Hypertens. Res. — 2014 May. — 37(5). — 432-7.
24. Takahara M., Shiraiwa T., Shindo M. Efficacy and safety of 10-mg azilsartan compared with 8-mg candesartan cilexetil in Japanese patients with hypertension: a randomized crossover noninferiority trial // Hypertens. Res. — 2014 Sep. — 37(9). — 852-7.
25. White W.B., Weber M.A., Sica D., Bakris G.L., Perez A., Cao C., Kupfer S. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension // Hypertension. — 2011 Mar. — 57(3). — 413-20.