Азилсартан медоксомил – эффективный антигипертензивный препарат с плейотропными свойствами: обзор доказательной базы

С.Н. Кожухов, отдел клинической фармакологии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев

Азилсартан медоксомил (АСМ) – селективный блокатор AT₁-рецепторов (БРА), который предотвращает связывание ангиотензина II, что приводит к вазодилатации и уменьшению эффектов альдостерона, из-за наличия таких рецепторов в гладких мышцах сосудов и надпочечниках (Angeli F. et al., 2013). АСМ обладает высокой селективностью в отношении рецепторов AT₁ и низкой – к AT₂ по сравнению с другими БРА (Ojima M. et al., 2011).

Препарат является пролекарством. После приема внутрь посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени АСМ превращается в активную форму – азилсартан, пик концентрации в плазме крови достигается через 1,5-3 часа. Совместный прием лекарственного средства с пищей не влияет на его биодоступность. АСМ интенсивно (>99%) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Около 55% препарата выделяется через кишечник и примерно 42% с мочой, причем 15% экскретируется с мочой в виде неизмененного азилсартана. Период полувыведения АСМ составляет приблизительно 11 ч, равновесная концентрация в плазме крови достигается через 5 дней (Edarbi^® [prescribing information] Deerfield, 2012). В диапазоне доз от 20 до 320 мг не требовалось какой-либо коррекции лечения в зависимости от возраста, пола, расы пациента или степени почечной/печеночной недостаточности.

Экспериментальные исследования

В ряде наблюдений изучались плейотропные эффекты АСМ и их значимость при лечении патологических состояний, лежащих в основе гипертонии. Например, инсулин-сенсибилизирующее действие АСМ было продемонстрировано у тучных крыс независимо от приема пищи и увеличения массы тела, что может быть полезным при лечении метаболического синдрома (Michel M.C. et al., 2016). Другой положительный эффект АСМ, подтвержденный на моделях с животными, заключался в том, что вне зависимости от снижения АД препарат оказывал вазопротекторное влияние на цереброваскулярное ремоделирование и миогенную дисфункцию, индуцированных сахарным диабетом (СД) (Lastra G. et al., 2013). В дополнение к вазопротекторному эффекту было продемонстрировано уменьшение толщины стенки и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), что приводило к увеличению сердечного выброса (Tarikuz Zaman A.K. et al., 2013). Благоприятное влияние на ремоделирование ЛЖ независимо от снижения АД также наблюдали у мышей после экспериментального инфаркта миокарда (Nakamura Y. et al., 2013). У АСМ был выявлен ренопротективный эффект, что проявлялось снижением протеинурии, альбуминурии и уменьшением повреждения клубочков (Khan A.H. et al., 2014). Кроме этого, препарат имеет противовоспалительные свойства: снижает в моноцитах плазмы крови уровень хемоаттрактантного белка-1 и увеличивает уровень интерлейкина (ИЛ) 10 (Jin C. et al., 2014). Таким образом, уменьшая воспаление в стенках сосудов, АСМ также оказывает благотворное влияние на восстановление эндотелия, тем самым предотвращая его дисфункцию за счет как уменьшения уровней фактора некроза опухоли и ИЛ-1, так и регуляции сосудистого эндотелиального фактора роста (Araujo A.A. et al., 2015). Благодаря подавлению экспрессии активатора плазминогена I типа АСМ также может тормозить развитие и дестабилизацию атеросклеротических бляшек (French C.J. et al., 2011). Вероятные плейотропные эффекты АСМ у пациентов с неблагоприятным метаболическим профилем представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Возможные плейотропные эффекты и механизмы действия азилсартана медоксомила у пациентов с неблагоприятным метаболическим профилем в комбинации с антигипертензивным профилем (адаптировано по Georgiopoulos et al., 2016)

Клинические исследования

Первое плацебо-контролируемое исследование по изучению антигипертензивной эффективности и безопасности АСМ было проведено в 2011 г. с участием 1275 пациентов, которые были рандомизированы в группы плацебо, АСМ 20, 40 или 80 мг в день либо олмесартан (ОЛМ) 40 мг в день в течение 6 нед. Средний уровень С-СМАД значимо снижался во всех группах АСМ (-12,2, -13,5 и -14,6 мм рт. ст.) и в ОЛМ 40 мг (-12,6 мм рт. ст.). Снижение было статистически значимым с АСМ 80 мг по сравнению с ОЛМ 40 мг (р=0,038), в то время как АСМ 40 мг не уступал ОЛМ 40 мг. Профиль безопасности обоих препаратов был схожим с плацебо (Bakris G.L. et al., 2011).

Другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включало 1285 пациентов, которые были распределены в группы плацебо, АСМ 40-80 мг в сутки, ОЛМ 40 мг ежедневно или валсартан (ВАЛ) 320 мг в день в течение 6 нед (White W.B. et al., 2011). Скорректированное по плацебо снижение САД (по результатам СМАД) было наиболее выраженным у пациентов, получавших АСМ (-14,3 мм рт. ст.), по сравнению с группами ВАЛ (-10,0 мм рт. ст., р<0,001) и OЛМ (-11,7 мм рт. ст., р=0,009). Профили безопасности в исследуемых группах были сопоставимы.

Сравнение антигипертензивного эффекта АСМ и ВАЛ было изучено еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании, в которое входило 984 пациента, распределенных по группам: плацебо, АСМ 20 мг с титрованием до 40 мг, 40 мг с титрованием до 80 мг или ВАЛ 80 мг с титрованием до 320 мг в течение 24 нед (Sica D. et al., 2011). AСМ 40 и 80 мг снижал суточное среднее значение САД (-14,9 и -15,3 мм рт. ст. соответственно) больше, чем ВАЛ 320 мг (-11,3 мм рт. ст., р<0,001 для обоих сравнений).

Кроме того, безопасность и эффективность АСМ 20-40 мг сравнивали с кандесартаном (КАН) 8-12 мг в 16-недельном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 622 пациентов (Rakugi H. et al., 2012). Результаты показали значительное снижение ДАД и САД среди пациентов, принимавших АСМ (-12,4 и -21,8 мм рт. ст.), по сравнению с получавшими КАН (-9,8 и -17,5 мм рт. ст. соответственно). Профили безопасности были сходными между группами лечения.

АСМ у больных с почечной недостаточностью

Использованию АСМ у пациентов с нарушением функции почек уделено особое внимание. Было показано, что при применении АСМ в дозе 40 мг нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и даже тяжелой хронической болезнью почек (ХБП), а также лиц с терминальной стадией почечной недостаточности (ПН), нуждающихся в гемодиализе (Preston R.A. et al., 2013). Исследования продемонстрировали, что у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивалось накопление основного метаболита АСМ (т. н. M-II), который является фармакологически неактивным. Увеличение концентрации M-II метаболита не предполагает коррекции дозы у пациентов с ПН.

В 2014 г. были опубликованы ретроспективные данные исследования АСМ в дозе 20 или 40 мг у 17 пациентов, получающих гемодиализ. Через 6 мес терапии по данным СМАД выявлено достоверное снижение АД (-19,6 мм рт. ст.), а также значительное снижение сывороточной концентрации норадреналина (-198,4 пг/мл) и массы миокарда ЛЖ (-6 г/м²) (Kusuyama T. et al., 2014).

Сравнение АСМ с другими антигипертензивными препаратами

Монотерапию АСМ 20 мг (с титрованием до 80 мг) сравнивали с рамиприлом (РАМ) в дозе 2,5 мг (с титрованием до 10 мг) в рандомизированном двойном слепом конт ролируемом исследовании, где оценивали САД после 24 нед лечения среди 884 пациентов с гипертонической болезнью (Bonner G. et al., 2013). Основной вывод – АСМ достоверно больше снижал АД (-21,2 мм рт. ст.), чем РАМ (-12,2 мм рт. ст., р<0,001). Побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения, имели тенденцию к увеличению среди больных с РАМ (4,8%) по сравнению с АСМ (3,1%; р<0,1).

В другом исследовании – EARLY регистр – сравнивали ИАПФ с АСМ в качестве терапии первой линии у больных с впервые диагностированной АГ (Schmieder R.E. et al., 2015). В данном проспективном регистре, который отражает реальную клиническую практику, для контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) использовался АСМ (п=789) или любой ИАПФ (n=364) в качестве монотерапии. Авторы пришли к выводу, что АСМ обеспечивал лучший контроль АД с одинаковым профилем безопасности по сравнению с ИАПФ.

Первый метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний по сравнению АСМ 40 мг с любой другой антигипертензивной терапией проводился в 2014 г. Конечной точкой было снижение как офисного, так и амбулаторного САД и ДАД (Takagi H. et al., 2014). Из 27 потенциально соответствующих публикаций отобрали 7 рандомизированных испытаний АСМ, в общей сложности 6152 пациента с АГ. Объединенный анализ показал значительное снижение АД среди пациентов, рандомизированных для приема 40 мг АСМ по сравнению с контролем (офисный САД: -4,20 мм рт. ст.; 95% ДИ: от -6,05 до -2,35 мм рт. ст., р<0,00001; офисный ДАД: -2,58 мм рт. ст.; 95% ДИ: от -3,69 до -1,48 мм рт. ст., р<0,00001; среднее суточное САД: -3,33 мм рт. ст.; 95% ДИ: от -4,74 до -1,93 мм рт. ст., р<0,00001; среднее суточное ДАД: -2,12 мм рт. ст.; 95% ДИ: от -2,74 до -1,49 мм рт. ст., р<0,00001). Таким образом, терапия АСМ обеспечивала большее снижение АД у больных с АГ, чем терапия в конт рольной группе.

Результаты РКИ с применением АСМ, проведенных в период с 2011 по 2015 год, представлены в таблице.

Сравнение АСМ+хлорталидон (ХЛО) с другой комбинированной терапией

Первое сравнительное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование клинической эффективности и безопасности АСМ для лечения АГ 2 степени среди 418 пациентов в течение 32 нед с использованием АСМ и добавлением (по необходимости) ХЛО продемонстрировало превалирующую эффективность АСМ (Kipnes M.S. et al., 2015). Основной конечной точкой было изменение ДАД, целевой показатель АД составлял <140/90 мм рт. ст. (<130/80 мм рт. ст. для пациентов с СД/ХБП). В открытой фазе AСМ титровали с дозы 40 мг один раз в сутки до 80 мг к 4-й неделе. ХЛО 25 мг при необходимости для достижения целевого АД добавляли с 8-22-й недели. В итоге 43% пациентов принимали АСМ в монотерапии, 52% добавляли ХЛО, и только 5% – другие антигипертензивные средства. В конце открытой фазы (26 нед) среднее изменение САД/ДАД от исходного уровня составило -23/-16 мм рт. ст. В реверсивной слепой фазе (26-32 нед), когда пациенты были рандомизированы в группу АСМ или плацебо, среднее ДАД поддерживалось у больных, получающих АСМ, и увеличилось на фоне приема плацебо (разница составила 7,8 мм рт. ст., р<0,001).

Эти результаты продемонстрировали долгосрочный и стабильный контроль АД при приеме AСМ либо в монотерапии, либо в сочетании с ХЛО, а также хорошую долгосрочную безопасность и переносимость. Контроль АД обеспечивался до тех пор, пока продолжалась терапия.

Эффективность и безопасность АСМ/ХЛО (фиксированные дозы) были оценены в двойном слепом факториальном исследовании с участием 1714 пациентов с АГ 2 степени (Sica, 2012).

Пациенты рандомизировались для приема АСМ 0, 20, 40 или 80 мг и/или ХЛО 0, 12,5 или 25 мг. Первичной конечной точкой (изменение среднего САД от исхода до 8 нед) было -28,9 мм рт. ст. для комбинации АСМ/ХЛО 40/25 и 80/25 мг, что превосходило монотерапию АСМ 80 мг и ХЛО 25 мг (р<0,001 для обоих сравнений). Частота обычно преходящего или непрогрессивного повышения уровня креатинина сыворотки крови были дозозависимыми и чаще возникали в группе АСМ/ХЛО (0,6-5% по сравнению с 0,1% в группах монотерапии) (рис. 2, 3).

Рис. 2 Изменение САД и ДАД в зависимости от дозы АСМ и ХЛО по сравнению с исходным показателем. Средний исходный уровень САД составил 163-166 мм рт. ст., ДАД 94-96 мм рт. ст. (Sica D. et al., 2012)

*Статистически значимо (p<0,05) для фиксированной комбинации ХЛО/АСМ по сравнению с монотерапией ХЛО и АСМ

Рис. 3. ХЛО vs АСМ vs АСМ/ХЛО: вероятность достижения целевого уровня САД<140 мм рт. ст. на 8-й неделе терапии

Информация из инструкции к препарату Edarbyclor® (фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона), Takeda Pharmaceuticals America, Inc. 2012

В другом исследовании эффективность терапии АСМ/ХЛО изучалась в дозировке 40/25 и 80/25 мг и сравнивалась с приемом комбинации ОЛМ/гидрохлортиазид (ГХТ) в максимальной дозе 40/25 мг (Cushman W.C. et al., 2012). Исследование включало 1071 пациента с АГ II стадии. Через 12 нед среднее снижение САД было достоверно большим в обеих группах АСМ/ХЛО, чем в ОЛМ/ГХТ (-42,5, -44,5 и -37,1 мм рт. ст. соответственно, р<0,001 для всех сравнений). Побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения, составили 7,9, 14,5 и 7,1% пациентов. Авторы пришли к выводу, что сочетание АСМ/ХЛО было более эффективным в снижении АД, чем ОЛМ/ГХТ.

Еще в одном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании сравнивали эффективность комбинаций АСМ/ХЛО и АСМ/ГХТ (Sica, 2012). В общей сложности 609 пациентов с первичной АГ II стадии были распределены для получения 12,5 мг ХЛО или ГХТ в дополнение к АСМ 40 мг в течение 4 нед. Если не добивались контроля АД, то диуретики титровали до 25 мг в течение еще 4 нед. Основной конечной точкой был целевой уровень АД <140/90 мм рт. ст., для пациентов с СД и ХБП <130/80 мм рт. ст. Результаты исследования показали, что комбинация АСМ/ХЛО приводила к более выраженному снижению САД, чем комбинация АСМ/ГХТ (-31,5 мм рт. ст. против -29,5 мм рт. ст., р<0,001). Количество пациентов, достигших целевого АД после 6 нед лечения, было больше в группе ХЛО по сравнению с ГХТ (64,1 против 45,9%; р<0,001). Прекращение приема препаратов из-за побочных эффектов было статистически незначимым (9,3 и 7,3%; p=0,38).

В исследовании 491-CLD-301 у 1085 пациентов сравнивали эффективность однократного приема в сутки фиксированных доз АСМ/ХЛО 20/12,5 мг или 40/25 мг и ОЛМ/ГХТ 20/12,5 мг (Bakris G.L. et al., 2012). Через 4 нед лечения у пациентов, которые не достигали целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с СД и/или ХБП), титровались следующие дозы: АСМ/ХЛО 40/25 мг, 80/25 мг и ОЛМ/ГХТ 40/25 мг. После 8 нед терапии снижение САД было достоверно большим в обеих группах АСМ/ХЛО (от -33 до -38 мм рт. ст., р<0,05), чем в группах ОЛМ/ГХТ (от -27 до -32 мм рт. ст.).

Побочные эффекты

В общей сложности при проведении клинических исследований у 4814 пациентов была оценена безопасность АСМ в дозах 20, 40 и 80 мг. Лечение АСМ хорошо переносилось, а общая частота побочных реакций была аналогичной плацебо. Частота отмены лечения из-за неблагоприятных событий в монотерапии составила 2,4% (19/801) в группе плацебо, 2,2% (24/1072) для АСМ 40 мг, и 2,7% (29/1074) для 80 мг. Наиболее частым нежелательным явлением, которое вело к прекращению лечения, была гипотензия/ортостатическая гипотензия – 0,4% (8/2146) пациентов, принимавших АСМ 40 мг или 80 мг по сравнению с 0% (0/801) пациентов, получавших плацебо. Как правило, побочные реакции были легкими, не зависели от дозы, возраста, пола и расы.

Безопасность также была оценена в постмаркетинговых испытаниях с участием более 4000 пациентов. Оценивали эффекты АСМ и комбинацию АСМ/ХЛО в период от 6 мес до 1 года (Edarbi^® [prescribing information] Deerfield, 2012). Оба препарата в целом хорошо переносились, а нечастые неблагоприятные события были легкими и имели транзиторный характер. Общие побочные эффекты включали головокружение (8,9%) и усталость (2%). Только у 1,7 и 0,3% пациентов наблюдались гипотензия и головокружение. Побочные эффекты, которые приводили к отмене лечения, были отмечены у 8,3% пациентов, которым назначался АСМ/ХЛО, у 3,2% пациентов, получавших АСМ, и у 3,2% пациентов, получавших ХЛО. Повышение уровня креатинина (3,6%) и головокружение (2,3%) были отмечены как наиболее частые события, вызывающие прекращение лечения. Фиксированные дозы АСМ/ХЛО показали профиль безопасности аналогичный плацебо.

Как БРА, так и ИАПФ потенциально могут приводить к повышению уровня креатинина, при этом степень повышения коррелирует с величиной снижения АД. Следует отметить, что увеличение уровня креатинина >50% от исходного при применении фиксированной комбинированной дозы АСМ/ХЛО наблюдалось у 2,0%.

Фармакоэкономический аспект (стоимость/эффективность)

По результатам поиска в литературных источниках установлено, что больших исследований по фармакоэкономике АСМ не проводилось. Тем не менее доступные данные показывают, что АСМ/ХЛО в фиксированной дозе является менее дорогостоящим и более эффективным в снижении АД по сравнению со всеми брендовыми БРА/ГХТ в фиксированных комбинациях. При рассмотрении вопроса о средних затратах для всей терапии с учетом кардиоваскулярных событий в течение 5 лет, основываясь на Фрамингемской шкале рисков, АСМ/ХЛО в фиксированной комбинации оказался наименее дорогим и самым эффективным по сравнению с торговыми марками БРА/диуретиков (RED BOOK Drug References. July 8, 2011).

Выводы

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что азилсартан медоксомил имеет превалирующую эффективность в отношении суточного контроля АД по сравнению с другими сартанами, такими как валсартан, олмесартан и кандесартан. Профиль безопасности азилсартана был сходным с прочими сартанами и статистически не отличался от плацебо.

Кроме того, необходимо отметить положительные эффекты азилсартана у пациентов с хронической ПН, даже в ее терминальной стадии. По данным исследований, в сравнении с другими антигипертензивными препаратами азилсартан оказался эффективнее любого ИАПФ в обеспечении контроля АД (по данным СМАД) и обладал такой же эффективностью, как амлодипин, в плане конт роля ночного АД.

Комбинация азилсартана и хлорталидона оказалась наиболее эффективной среди других комбинированных препаратов с фиксированной дозой, в том числе по отношению к прочим сартанам в комбинации с тиазидными диуретиками, как в плане снижения АД, так и достижения его целевого уровня. Вместе с тем следует отметить, что дозы хлорталидона, учитывая эквивалентность, были выше, чем тиазидных диуретиков, что, в свою очередь, могло дополнительно повлиять на результаты таких сравнений.

Во многих исследованиях изучали плейотропные эффекты азилсартана, которые показали, что препарат может влиять на отдельные патофизиологические звенья, лежащие в основе АГ. Так, было выявлено благотворное воздействие в отношении функции почек, эндотелиальной функции и метаболического гомеостаза, в том числе повышение чувствительности к инсулину, уменьшение оксидативного стресса и воспаления. Кроме того, помимо антигипертензивного действия, показано влияние азилсартана на дифференциальную экспрессию генов, участвующих в регуляции мембранных рецепторов, а также антипролиферативный (антифибротический) эффект.

Таким образом, азилсартан является безопасным и эффективным средством лечения пациентов с АГ как в виде монотерапии, так и в виде фиксированных комбинаций азилсартана с хлорталидоном. У пациентов, получавших азилсартан, продемонстрирован хороший и стабильный контроль АД с минимальным количеством нежелательных эффектов, даже при использовании максимальных терапевтических доз препарата. Эти результаты подтверждены как для монотерапии азилсартаном, так и для его комбинированного применения с фиксированными дозами хлорталидона.