Азилсартана медоксомил — блокатор рецепторов ангиотензина II с особыми фармакокинетическими свойствами и плейотропными эффектами

Л.Л. Сидорова, канд. мед. наук, Национальный военно-медицинский клинический центр «Главный военный клинический госпиталь» МО Украины

Артериальная гипертензия (АГ) всегда была и сегодня остается одной из наиболее важных проблем кардиологии. Рекомендации Европейского кардиологического общества (ЕКО) и Европейского общества гипертензии (ЕОГ) по ведению пациентов с этим заболеванием регулярно пересматриваются, изменяются подходы к оценке целевых уровней артериального давлении (АД), рекомендуемые рациональные комбинации, рассматриваются новые стратегии ведения пациентов с этим заболеванием. Однако эффективность антигипертензивной терапии остается не высокой. В реальной клинической практике целевого уровня АД достигают только 15% пациентов [21].

Одной из основных причин недостаточной эффективности антигипертензивной терапии эксперты ЕКО/ЕОГ называют отсутствие приверженности пациента назначенной схеме лечения [3]. Тем не менее могут существовать и другие причины неуспеха антигипертензивной терапии у отдельных групп пациентов — невыполнение существующих рекомендаций европейского и национального кардиологического общества по ведению этой категории больных, незнание доказательной базы конкретного антигипертензивного препарата или комбинации антигипертензивных лекарственных средств. Еще одной причиной является недостаточная эффективность отдельных антигипертензивных препаратов, доступных на фармацевтическом рынке Украины.

Известно, что с помощью монотерапии достичь целевого уровня АД возможно только у части больных с АГ. Согласно результатам рандомизированных исследований, монотерапия эффективна у 60% больных с АГ I-II степени и у 25–40% больных с АГ II-III степени [18, 38, 39]. Поэтому основной тактикой лечения больных с АГ, имеющих высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет, является комбинированная антигипертензивная терапия [7]. Однако сегодня на фармацевтическом рынке появляются новые антигипертензивные препараты, обладающие более высокой по сравнению со своими предшественниками антигипертензивной эффективностью.

2011 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration — FDA) для клинического применения был рекомендован новый блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) азилсартана медоксомил (АЗЛ-М), а в 2012 г. на фармацевтическом рынке Украины появился препарат АЗЛ-М компании «Такеда» (Эдарби^®).

АЗЛ-М относится к блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — мощной нейрогуморальной системы сердечно-сосудистого континуума. Основными блокаторами РААС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и БРА.

БРА устраняют неблагоприятные эффекты ангиотензина II независимо от пути его образования, что достигается селективной блокадой ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (AT1-рецепторов).

Антигипертензивный и другие свойства БРА связывают с прямым и косвенными (опосредованными) их эффектами [30, 35].

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА обусловлен ослаблением эффектов ангиотензина II, в частности, уменьшением вызываемой этим пептидом артериальной вазоконстрикции, снижением повышенного гидравлического давления в почечных клубочках, а также уменьшением секреции таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин, а при длительном применении — ослаблением их пролиферативных эффектов в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных и мезангиальных клеток [28].

Косвенные эффекты БРА связывают с повышенным содержанием в условиях блокады АТ1-рецепторов ангиотензина II и ангиотензина 1–7 и стимуляцией этими пептидами АТ2-, и АТХ-рецепторов, что приводит к артериальной вазодилатации, увеличению почечного плазмотока, натрийуреза, антипролиферативным эффектам. Ангиотензин 1–7 — недавно описанный компонент РААС, образующийся из ангиотензина I и ангиотензина II с помощью фермента АПФ-2, противостоит биологическому действию ангиотензина II (конкурентный антагонист ангиотензина II в отношении его действия, опосредованного АТ1–рецепторами), вызывает расширение сосудов путем стимуляции секреции NO и простациклина, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [15, 20, 42].

Блокирование ангиотензина II независимо от пути его образования, дополнительные эффекты вследствие стимуляции АТ2-рецепторов и отсутствие повышения уровней брадикинина обеспечивают БРА существенные отличия от иАПФ [2, 4]:

1. БРА более полно блокируют патофизиологические эффекты ангиотензина II;
2. при применении БРА отсутствуют побочные эффекты, связанные с повышением уровня брадикинина — кашель и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ);
3. БРА оказывают более выраженное влияние на тканевую РААС, что предполагает более выраженный органопротекторный эффект.

В 2014 г. в рекомендациях Американского общества по АГ (American Society of Hypertension — ASH) было отмечено, что поскольку БРА хорошо переносятся, при их приеме не появляется кашля и редко развивается ангионевротический отек, они имеют преимущества перед иАПФ, с которыми в основном равны по антигипертензивному эффекту [43].

Особыми показаниями к первоочередному выбору препаратов этой группы являются наличие хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, диабетической и недиабетической нефропатии, сахарного диабета (СД) 2-го типа, метаболического синдрома, дисфункции и гипертрофии левого желудочка сердца, протеинурии/микроальбуминурии, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, а также пожилой возраст и кашель при приеме иАПФ [26, 43]. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о преимуществах назначения БРА пациентам с АГ при наличии эректильной дисфункции, на фоне хронической обструктивной болезни легких [26].

Кроме выраженных антигипертензивных свойств, БРА обладают органопротекторными (кардиопротекторным, нефропротекторным, вазопротекторным) эффектами, антипролиферативными и антиоксидантными свойствами, имеют антидиабетическое и противоинсультное влияние, снижают риск развития сердечно-сосудистого события и улучшают прогноз у больных с АГ, при этом имеют лучшую по сравнению с другими группами антигипертензивных препаратов переносимость [43].

По химическому строению выделяют 4 группы БРА [6]:

1. бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан, олмесартан);
2. небифениловые производные тетразола (телмисартан, АЗЛ-М);
3. небифениловые нететразолы (эпросартан);
4. негетероциклические производные (валсартан).

Для клинического применения сегодня одобрено 8 БРА: АЗЛ-М, валсартан, ирбесартан, кандесартан цилексетил, лозартан, олмесартана медоксомил, телмисартан, эпросартан, которые различаются фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и, что особенно важно, характером взаимодействия с АТ1-рецепторами (табл. 1) [43].

Еще одним важным свойством препаратов является их липофильность, которая дает возможность проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов. Благодаря способности проникать в головной мозг липофильные БРА (АЗЛ-М, кандесартан, эпросартан) усиливают стимуляцию АТ2-рецепторов этой локализации ангиотензином II, что лежит в основе их церебропротекторного действия.

Различаются БРА также способностью влиять на уровень экспрессии g-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-g). Рецепторы PPAR-g наиболее распространены в белой и бурой жировой ткани, а также в макрофагах и сосудистой стенке, вовлекаются в регулирование липидного и углеводного обмена, функции эндотелия, дифференцировку адипоцитов, процессы воспаления. Основная физиологическая роль PPAR-g заключается в контроле обмена жирных кислот. Они играют существенную роль в регуляции липидного и углеводного обмена, чувствительности тканей к глюкозе, процессов воспаления, функции эндотелия. PPAR-g перераспределяют свободные жирные кислоты из мышц и печени в периферическую жировую ткань, тем самым снижая липотоксичность и повышая чувствительность к инсулину. Также PPAR-g способствуют дифференцировке адипоцитов, апоптозу крупных адипоцитов (наименее чувствительных к инсулину), повышению синтеза адипонектина (который также повышает чувствительность тканей к инсулину). Кроме того, активация PPAR-g приводит к повышению поглощения глюкозы скелетными мышцами и печенью, подавлению глюконеогенеза. Противовоспалительные эффекты PPAR-g заключаются в снижении продукции воспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, фактора роста фибробластов. Способность влиять на уровень экспрессии PPAR-g обеспечивает препаратам, стимулирующим этот подтип рецепторов, преимущества в лечении больных с атеросклерозом, СД 2-го типа, онкологическими заболеваниями. К БРА, обладающим свойствами частичных агонистов PPAR-g, относят АЗЛ-М, ирбесартан, кандесартана цилексетил, лозартан и телмисартан [14].

АЗЛ-М — пролекарство, которое в организме быстро гидролизуется до активного остатка АЗЛ, мощного и высокоселективного БРА, который имеет теоретические предпосылки большей клинической эффективности по сравнению с другими представителями класса. После приема внутрь во время абсорбции из пищеварительного тракта под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени АЗЛ-М превращается в фармакологически активный метаболит АЗЛ, который метаболизируется до двух неактивных метаболитов (преимущественно в печени):

• основной метаболит (M-II) в плазме крови формируется О-деалкилированием;
• второстепенный метаболит (M-I) образуется в результате процесса декарбоксилирования.

Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм АЗЛ, является CYP2C9.

Синтез АЗЛ-М стал продолжением работы исследовательской лаборатории компании «Такеда» над молекулой кандесартана. Поэтому по химической структуре АЗЛ подобен кандесартану, однако в дополнение к карбоксильной группе имеет оксадиазольное кольцо вместо тетразольного, с чем связывают улучшенную фармакокинетику препарата — более прочное связывание с АТ1-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними по сравнению с другими БРА [29]. Ингибирование специфического соединения ангиотензина II с АТ1-рецепторами у АЗЛ максимальное среди всех БРА (2,6 нМ), что почти в 2 раза выше, чем у олмесартана и телмисартана, в 6 раз выше, чем у ирбесартана и в 17 раз выше, чем у валсартана (см. табл. 1) [29]. Прочность связывания препарата с АТ1-рецепторами отражает его способность противостоять конкуренции за рецептор с ангиотензином II, уровень которого в сыворотке крови у больных, которые принимают БРА, повышается. Прочность связывания АЗЛ максимальная из всех существующих БРА, что не дает возможности избытку ангиотензина II вытеснять его из связи с АТ1-рецепторами.

АЗЛ имеет свойства обратного агониста АТ1-рецепторов — способность инактивировать рецепторы и подавлять их способность активироваться, что дает возможность альтернативной активации АТ1-рецепторов, не связанной с воздействием ангиотензина II [44]. Именнно с этим свойством связывают некоторые плейотропные эффекты БРА, в частности, способность вызывать ре-ремоделирование левого желудочка сердца. Этим свойством обладают также валсартан и олмесартан.

Получены множественные, в основном экспериментальные, данные о наличии у АЗЛ плейотропных эффектов (табл. 2).

Результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о наличии у АЗЛ-М плейотропных эффектов, которые могут быть полезными при лечении больных с АГ, уже получают подтверждение в клинической практике.

В 12-недельном проспективном наблюдательном исследовании в двух группах больных с АГ и фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт (лечение с применением АЗЛ-М и другой антигипертензивной терапии), оценивали суточный профиль АД и динамику функциональных нарушений, связанных с неврологическим дефицитом (индекс Бартела) [1]. Когнитивные функции оценивали по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE). Изучали динамику некоторых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины, гликированного гемоглобина, фибриногена, Д-димера, величину СКФ, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время). После лечения с применением АЗЛ-М на протяжении 12 нед уровень систолического АД составил 130,0 мм рт. ст. (95% доверительный интервал (ДИ) 125,0–135,5 мм рт. ст.), диастолического АД — 79,5 мм рт. ст. (95% ДИ 72,0–85,0 мм рт. ст.) (по сравнению с исходным уровнем соответственно р=0,005 и р=0,013). К концу периода наблюдения уровень функциональной активности, оцениваемый по индексу Бартела, в обеих группах достоверно статистически значимо повысился (p<0,05), однако достоверное улучшение когнитивных функций имело место только в группе пациентов, получающих АЗЛ-М (p=0,003). Результаты этого исследования свидетельствуют, что терапия АЗЛ-М более эффективна для снижения уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт, а также дает возможность улучшить когнитивные функции у этой категории пациентов [1].

Еще в одном нерандомизированном исследовании с участием 120 больных с АГ I–II степени было показано, что АЗЛ-М, применяемые в виде монотерапии в течение 3 мес в дозах 40 и 80 мг, не только является эффективным антигипертензивным средством, но и достоверно улучшает показатели жесткости артерий эластического и смешанного типа, что способствует уменьшению ригидности сосудистой стенки, предотвращает ремоделирование сосудов и развитие атеросклеротических изменений. Кроме того, в этом исследовании было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня глюкозы крови и уменьшение показателя микроальбуминурии на фоне лечения АЗЛ-М. Преимущества применения АЗЛ-М состояли также в улучшении показателей качества жизни пациентов и снижении уровня тревоги по шкале Гамильтона [5].

Результаты исследований, в которых изучали клиническую эффективность АЗЛ-М, привлекли к этому препарату внимание в связи с его высокими антигипертензивными свойствами как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами [10, 34]¹.

¹ Подробное описание исследований, в которых изучали антигипертензивные свойства АЗЛ-М по сравнению с другими БРА, антигипертензивными препарами других групп, а также антигипертензивные свойства комбинации АЗЛ+хлорталидон и АЗЛ-М/хлорталидон см. в «Therapia» 2017, № 9 (123), с. 20–26.

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими БРА доказана в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) высокого качества (преимущественно многоцентровых в параллельных группах двойных слепых плацебо-контролируемых), продемонстрировавших большую клиническую эффективность АЗЛ-М по сравнению с:

• плацебо [11, 31];
• олмесартаном [11, 31, 37, 45, 46];
• олмесартаном в комбинации с гидрохлоротиазидом [37];
• валсартаном [37, 45, 46];
• кандесартаном [33, 37].

Результатами РКИ высокого качества подтверждена большая антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп:

• рамиприлом [13, 37];
• другой антигипертензивной терапией (85% пациентов получали рамиприл) [17, 32];
• хлорталидоном [37].

Таким образом, АЗЛ-М — новый БРА, рекомендованный FDA для лечения больных с АГ в 2011 г. Он является пролекарством, быстро гидролизуется в организме до активного АЗЛ, который имеет теоретические предпосылки большей клинической эффективности по сравнению с другими представителями класса [14, 29, 44]:

• более прочное связывание с АТ1-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними по сравнению с другими БРА;
• максимальное среди всех БРА ингибирование специфи-ческого соединения ангиотензина II с АТ1-рецепторами;
• максимальную прочность связывания, что не дает воз-можности избытку ангиотензина II вытеснять АЗЛ из связи с АТ1-рецепторами;
• наличие свойств обратного агониста АТ1-рецепторов;
• наличие свойств частичного агониста PPAR-g;
• липофильность.

Получены множественные, в основном экспериментальные, данные о наличии у АЗЛ плейотропных эффектов, в частности, способность:

• снижать концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [22];
• улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину, снижать гиперинсулинемию и гликемию у спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением [24];
• влиять на инсулинорезистентность в красной скелетной мускулатуре крыс линии Sprague-Dawley [25];
• уменьшать экспрессию ингибитора тканевого активато-ра плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов, стабилизировать атерому аорты у трансгенных мышей [16];
• подавлять экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, уменьшать размер экспериментального инфаркта миокарда [47];
• восстанавливать параметры эндотелиальной функции у самцов мышей с СД линии ККАу [27];
• вызывать обратное ремоделирование структурных нарушений сосудистой стенки, ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов в культуре клеток [23];
• уменьшать толщину сосудистой стенки и накопление в ней белков экстрацеллюлярного матрикса у крыс линии Goto-Kakizaki (с СД 2-го типа без ожирения) [8];
• снижать экскрецию общего белка и альбумина с мочой [24];
• повышать солевую чувствительность и транспорт калия в почечных канальцах у мышей линии С57ВL/6, подвергшихся субтотальной нефрэктомии [19];
• предупреждать экспериментально индуцированное введением 5-флуороурацила повреждение слизистой оболочки ротовой полости вследствие подавления процессов воспаления и инфильтрацию клеток по данным гистологического анализа у сирийских хомяков за счет повышения уровня интерлейкина-10, снижения уровня миелопероксидаз, малонового диальдегида, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-1b, усиления процессов тканевой репарации со стимуляцией факторов роста, вызывающих миграцию фибробластов и кератиноцитов, вовлекающихся в процессы ангиогенеза и реэпитализации [9].

Имеются результаты первых клинических исследований, в которых плейотропные эффекты АЗЛ-М отмечены в клинической практике:

• большая эффективность в снижении уровня АД у паци-ентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт, улучшение когнитивных функций по шкале ММББ у этой категории пациентов [1];
• улучшение показателей жесткости артерий эластиче-ского и смешанного типа, уменьшение ригидности их сосудистой стенки, предотвращение ремоделирования сосудов и развития атеросклеротических изменений у больных с АГ [5];
• снижение уровня глюкозы крови и уменьшение показателя микроальбуминурии, улучшение показателей качества жизни и снижение уровня тревоги по шкале Гамильтона у больных с АГ [5].

Доказательства наличия у АЗЛ-М плейотропных эффектов, высокой антигипертензивной эффективности, в том числе по сравнению с другими БРА и антигипертензивными препаратами других групп, открывает для препарата широкие перспективы в лечении больных с АГ как в виде монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения, в первую очередь, в комбинации с хлорталидоном.

Список литературы находится в редакции (47 источников)