Эффективная антигипертензивная терапия: в центре внимания хлорталидон

Cтатья была опубликована в журнале Medicine Review(кардиология) №2 (45), 2017 ( www.medreview.com.ua)

В практике врачей терапевтического профиля артериальная гипертензия (АГ) – это самое распространенное предотвращаемое нарушение, которое при позднем выявлении и отсутствии адекватной терапии нередко приводит к целому ряду осложнений, включая инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность (СН), инсульт, почечную недостаточность и смерть пациента. Многочисленные доказательства, полученные в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), демонстрируют пользу от применения антигипертензивных препаратов (АГП), связанную со снижением заболеваемости и смертности среди пациентов с АГ [1–3]. Значительная часть этих доказательных данных получена в исследованиях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (ТПД), которые по праву занимают свое место среди препаратов первой линии для лечения АГ. Одним из представителей этого класса диуретиков, в последние годы вызывающим растущий интерес, является ТПД хлорталидон, характеристикам и свойствам которого посвящен настоящий обзор.

Хлорталидон: строение, свойства и клиническая эффективность

Применение хлорталидона для лечения АГ было одобрено экспертами Food and Drug Administration (FDA) более 50 лет назад. Кроме антигипертензивного действия у хлорталидона отмечена уникальная для тиазидоподобного диуретика способность модифицировать СС риск, которая связана не только с коррекцией АД, но и с плейотропными эффектами препарата.

В основе мочегонного и отчасти антигипертензивного эффектов хлорталидона лежит типичное для тиазидных диуретиков ингибирование реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах почек, одинаковое для хлорталидона и другого представителя класса – гидрохлортиазида (ГХТЗ). Однако более подробное изучение хлорталидона показало наличие структурных (рис. 1) и фармакологических (табл.) различий между ним и истинными тиазидами, способных повлиять на клиническую эффективность терапии этими АГП [4, 5]. В этой связи для хлорталидона используется термин ТПД, который подчеркивает существенные различия между ним и типичными тиазидными диуретиками.

Фармакокинетические характеристики хлорталидона благоприятствуют эффективному применению препарата при АГ с частотой один раз в день. При длительном лечении период полувыведения составляет примерно 50–60 ч [6], что, вероятно, обусловлено большим объемом распределения хлорталидона по сравнению с другими тиазидами в связи с высоким (≥99%) уровнем связывания препарата с карбоангидразой эритроцитов [7]. Как следствие, в крови образуется своеобразный «резервуар», из которого хлорталидон постепенно поступает обратно в плазму, поддерживая тем самым стабильный терапевтический уровень препарата. Результатом такой фармакокинетики становится длительный, непрерывный, мягкий диуретический эффект, который сохраняется даже при частоте приема реже 1 раза в день [8, 9].

Что касается антигипертензивного эффекта хлорталидона, в настоящее время принято считать, что он имеет разнонаправленный характер и включает ряд важных гемодинамических изменений, которые запускаются длительным низкоуровневым диуретическим эффектом, связанным с хроническим приемом препарата [10]. Одним из основных механизмов контроля АД является снижение сосудистого сопротивления за счет прямого и косвенного сосудорасширяющих эффектов [11–13]. Есть мнение, что прямое сосудорасширяющее действие на эндотелий и гладкие мышцы сосудов [14, 15] может быть связано со следующими механизмами.

1. Ингибирование изоформ карбоангидразы за пределами почек, в том числе изоформ, участвующих в развитии вазоспазма [16–18]. В настоящее время идентифицированы более 16 изоформ карбоангидразы, которые широко представлены в разных тканях человеческого организма и активно участвуют в регуляции различных биологических процессов. Хлорталидон влияет на эти ферменты иначе и значительно сильнее, чем другие тиазиды [17].
2. Открытие кальцийзависимых калиевых каналов [19], действие которых также изменяется при изменении активности карбоангидразы [20].
3. Парадоксальное усиление опосредованного карбоангидразой образования оксида азота. С этим эффектом, помимо вазодилатации, могут быть связаны кардиопротекторные преимущества хлорталидона, реализуемые посредством модуляции путей оксида азота в органах-мишенях, включая сердце [18, 21].

Благодаря перечисленным эффектам, хлорталидон оказывает продолжительное (более 24 ч) модулирующее влияние на уровень АД, в том числе на уровень ночного АД, что способствует снижению риска СС событий в большей степени, чем воздействие только на дневной показатель [22–24].

Что касается плейотропных эффектов хлорталидона, показано, что препарат снижает уровень трансформирующего фактора роста β1 и β3 [11], связанного с внутритканевым балансом жидкости, сердечным фиброзом и ремоделированием сердца [18]. Также хлорталидон способствует ангиогенезу, уменьшает агрегацию тромбоцитов и проницаемость стенок сосудов. Эти эффекты объясняются ингибирующим влиянием препарата на пути карбоангидразы и экспрессию гена VEGF-C [25]. Кроме того, показано, что хлорталидон улучшает функцию эндотелия, снижает скорость пульсовой волны, уровни маркеров воспаления и окислительного стресса [26–29], а также уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) – маркера повреждения сердца, связанного с повышенным риском СС заболеваемости и смертности [30].

За десятилетия, прошедшие после начала использования хлорталидона во врачебной практике, антигипертензивная эффективность препарата многократно подтверждалась в клинических исследованиях – начиная с исследований по подбору доз и заканчивая сравнительными исследованиями с плацебо и другими АГП. В целом известно, что, несмотря на четко выраженную зависимость эффекта от дозы, оптимальные дозы хлорталидона, обеспечивающие адекватную эффективность лечения при минимальном влиянии на метаболические процессы и уровни электролитов, находятся в диапазоне 12,5–25 мг/сут: применение доз из этого диапазона способствует снижению систолического АД (САД) в среднем на 8–18 мм рт.ст. [32–35]. При этом исследование HDFP (Hypertension Detection and Follow-Up Study) установило, что ежедневное применение хлорталидона 25–100 мг/сут в качестве первоначальной терапии АГ приводит к снижению общей смертности по сравнению с плацебо [36]. Позднее, исследование SHEP (Systolic Hypertension in The Elderly Program) показало, что терапия хлорталидоном в дозе 12,5–25 мг/сут снижает риск инсульта на 36% (первичная конечная точка, р=0,0003, отношение рисков 0,63; 95% доверительный интервал 0,49–0,82) по сравнению с плацебо. Также хлорталидон привел к 27% снижению риска комбинации несмертельный ИМ + смерть от ишемической болезни сердца – ИБС (ОР 0,73, 95% ДИ 0,57–0,94), 32% снижению риска основных СС событий (ОР 0,68, 95% ДИ 0,58–0,79) и 13% снижению общей смертности [37].

РКИ с прямым сравнением лечебных подходов показали, что хлорталидон снижает частоту СС событий по сравнению со стандартной терапией, плацебо, доксазозином и лизиноприлом, и уменьшаетриск развития застойной СН по сравнению с амлодипином [38]. Результаты исследования TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) выявили эквивалентность эффектов хлорталидона с эффектами ацебутолола, доксазозина, амлодипина и эналаприла в плане влияния на регрессию ГЛЖ, уровней липидов в крови, частоты СС событий и других оцениваемых исходов [39]. В 2002 году исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) показало отсутствие различий между амлодипином и хлорталидоном в плане влияния на первичный исход – комбинацию смерти от ИБС и несмертельного ИМ. Однако хлорталидон лучше защищал пациентов от развития СН, чем амлодипин (7,7 vs 10,3%, ОР 1,38, 95% ДИ 1,25–1,52). В этом же исследовании по сравнению с хлорталидоном пациенты, получавшие лизиноприл, показали большую 6-летнюю частоту всех СС заболеваний (33,3 vs 30,9%, ОР 1,10, 95% ДИ 1,05–1,16), инсульта (6,3 vs 5,6%, ОР 1,15, 95% ДИ 1,02–1,30) и СН (8,7 vs 7,7%, ОР 1,19, 95% ДИ 1,07–1,31) [40].

Сравнительная эффективность: хлорталидон vs ГХТЗ

Большинство руководств рассматривают тиазидные диуретики и ТПД как АГП первой линии в составе первоначальной антигипертензивной терапии или комбинированного лечения АГ [41–43]. Ряд авторов подчеркивают, что ТПД особенно полезны при резистентных и чувствительных к соли формах АГ, в том числе при АГ у афроамериканцев, пожилых гипертоников, пациентов с ожирением и сахарным диабетом (СД) [44, 45]. В большинстве руководств указаны два тиазидных диуретика/ТПД, рекомендуемых для лечения АГ, это – ГХТЗ и хлорталидон, при этом предпочтение не отдается ни одному из этих двух препаратов. Тем не менее, публикация результатов исследования ALLHAT возобновила дебаты относительно сравнительной эффективности хлорталидона и ГХТЗ.

ГХТЗ – это самый часто назначаемый при АГ диуретик, однако только 45% пациентов с АГ отвечают на лечение ГХТЗ в дозе 12,5 мг, еще 20% отвечают на лечение дозой 25 мг и почти 90% – на дозу 50 мг [31]. По данным мета-анализа РКИ, проведенного Messerli et al., большинство АГП снижают АД значительно сильнее, чем низкая или промежуточная доза ГХТЗ (12,5–25 мг), но не превышают эффективность дозы 50 мг [46]. В то же время, более высокие дозы ГХТЗ создают повышенный риск гиперурикемии, гипонатриемии, гипокалиемии и ухудшения профиля гликемии и липидного профиля. Исследования ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study), ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) и Oslo Mild Hypertension показали, что ГХТЗ уступает по эффективности ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), амлодипину и плацебо, что значительно отличает препарат от хлорталидона, показавшего превосходство над ИАПФ, амлодипином и плацебо в отношении целого ряда клинических исходов [11].

В последние годы некоторые исследователи сравнивали различные тиазидные и тиазидоподобные диуретики с фармакологической и клинической точки зрения, и некоторые прямые и непрямые доказательства показывают, что хлорталидон по целому ряду характеристик, включая снижение ночного АД, риска СС событий и выраженности ГЛЖ, превосходит ГХТЗ [47].

Исследования с прямым сравнением этих препаратов довольно малочисленны. Одним из редких примеров такой работы может стать публикация Ernst et al. [48]. Это рандомизированное 8-недельное исследование в параллельных группах с использованием результатов амбулаторного мониторинга АД (АМАД) в качестве первичной конечной точки подтвердило представление о том, что хлорталидон является более эффективным АГП, чем ГХТЗ в снижении АД при использовании в дозах, которые обычно применяются в современной клинической практике. Через 8 нед терапии участники исследования, получавшие ГХТЗ 50 мг/сут или хлорталидон 25 мг/сут, не демонстрировали статистически значимых различий по уровню офисного САД (-10,8±3,5 мм рт.ст. – ГХТЗ vs -17,1±3,7 мм рт.ст.— хлорталидон; р=0,842), однако результаты АМАД показали, что хлорталидон обеспечивает более последовательное снижение АД в течение суток, что подтверждается значительно более низким ночным САД в группе хлорталидона (-13,5±1,9 мм рт. ст. vs -6,4±1,7 мм рт.ст., р=0,009). На данный момент принято считать, что средняя доза хлорталидона (18,3 мг) является более мощной, чем средняя доза ГХТЗ (27,3 мг) [31].

Результаты исследования Ernst et al. подтверждают данные двух независимых мета-анализов, посвященных сравнению эффектов хлорталидона и ГХТЗ. В первом из них, также проведенном группой ученых Ernst et al., изучались данные из 108 клинических исследований монотерапии ГХТЗ и 29 исследований монотерапии хлорталидоном, из которых извлекались сведения о влиянии препаратов на уровень САД [49]. Согласно результатам анализа эквивалентности, который выполнялся для диапазона доз 12,5–25 мг хлорталидона и ГХТЗ, степени снижения САД при использовании этих препаратов в указанном диапазоне доз были неэквивалентными, с более выраженным антигипертензивным эффектом хлорталидона по сравнению с ГХТЗ. Целью второго анализа, проведенного Peterzan et al., была оценка изменений уровня САД при использовании ГХТЗ, хлорталидона и бендрофлуметиазида [50]. В этом исследовании использовались более строгие критерии включения, в частности для анализа подходили только рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования указанных препаратов. Критериям соответствовали 26 исследований, в общей сложности включившие 4683 пациентов. Анализ показал, что ГХТЗ является менее мощным препаратом, чем хлорталидон, что подтверждалось менее эффективным снижением САД при использовании сопоставимых доз препаратов: расчетная доза, снижающая САД на 10 мм рт.ст., составила 1,4, 8,6 и 26,4 мг для бендрофлюметиазида, хлорталидона и ГХТЗ соответственно.

Дополнительные убедительные доказательства превосходства антигипертензивных возможностей хлорталидона были получены в исследовании Bakris et al., в котором 609 участников с АГ 2 стадии были рандомизированы на прием азилсартана медоксомила и хлорталидона или комбинацию азилсартана медоксомила и ГХТЗ [51]. Все пациенты начинали лечение с монотерапии азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг; через 2 нед в схему терапии добавляли 12,5 мг/сут ГХТЗ или хлорталидона – этот период продолжался в течение 4 нед затем доза диуретика постепенно увеличивалась до 25 мг в течение еще 4 нед, если пациентам не удавалось достичь целевого АД. Через 6 нед лечения снижение офисного САД составило -35,1 vs -29,5 мм рт.ст. (р<0,001), а снижение среднего суточного САД – -25,7 и -19,9 мм рт.ст. для хлорталидона и ГХТЗ соответственно (р<0,001). Эти различия между хлорталидоном и ГХТЗ оставались значимыми через 10 нед, несмотря на увеличение дозы каждого диуретика до 25 мг.

В условиях ограниченного количества данных из РКИ с прямым сравнением эффектов хлорталидона и ГХТЗ на СС исходы используются различные варианты косвенных доказательств, в том числе полученные в наблюдательных исследованиях и мета-анализах (рис. 1). В этом плане показательны результаты анализа данных из исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), проведенного Dorsch et al. и сравнивавшего влияние хлорталидона и ГХТЗ на частоту СС событий [52]. Исследование MRFIT проводило оценку влияния многокомпонентной программы (лечение АГ, начиная с приема хлорталидона или ГХТЗ; отказ от курения и диета) у 12 866 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет (на момент включения в исследование) с множественными факторами СС риска на уровни АД, метаболические показатели и риск СС событий по сравнению со стандартным подоходом. Лечение хлорталидоном было связано со значительно меньшей частотой СС событий (скорректированное ОР 0,79, 95% ДИ 0,68–0,92, р=0,0016; наибольший вклад в различие между препаратами внесли случаи клинически подтвержденного ИМ, ИМ по данным ЭКГ, аорто-коронарного шунтирования, стенокардии и окклюзирующих болезней периферических артерий) (рис. 3), более низкими уровнями САД (р<0,0001), глюкозы, калия, общего холестерина (ХС) (р<0,0001) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (р=0,0009) по сравнению с ГХТЗ. С другой стороны, прием хлорталидона приводил к повышению уровней мочевой кислоты (р<0,0001). Важно отметить, что польза хлорталидона в плане влияния на СС исходы была учтена во время исследования и привела к изменению протокола с рекомендацией назначать хлорталидон как препарат выбора. К концу исследования смертность от ИБС в клиниках, которые перешли на назначение хлорталидона вместо ГХТЗ, снизилась на 28%, (р<0,04), предполагая, что хлорталидон может быть предпочтительным вариантом лечения пациентов с АГ и высоким риском СС событий.

Систематический обзор данных из 9 рандомизированных исследований, в которых одна группа принимала ГХТЗ или хлорталидон (3 и 6 исследований соответственно), проведенный Roush et al., показал, что хлорталидон снижает риск СН на 23% (95% ДИ, 2–39; р=0,032), а риск всех СС осложнений – на 21% (95% ДИ, 12–28, р<0,0001) активнее, чем ГХТЗ [53].

Полезную дополнительную информацию о влиянии различных тиазидных и тиазидоподбных диуретиков на прогноз больных с АГ предоставили результаты мета-анализа Chen et al., включившего 19 РКИ (112 113 пациентов: 56 802 в группе диуретиков, 55 311 в группе контроля) [47]. Частота СС событий в этой когорте составила 34,3 vs 37,8 на 1000 пациенто-лет у лиц, рандомизированных на лечение тиазидным диуретиком/ТПД, и в группе контроля соответственно. Лечение диуретиками было связано со снижением риска СС осложнений (ОР 0,86, р=0,007) и риска СН (ОР 0,62, р<0,001) без значительного влияния на риск инсульта (ОР 0,92, р=0,438) или ИБС (OР 0,95, р=0,378). Дальнейший анализ в подгруппах (тиазидные диуретики vs ТПД) показал, что польза, наблюдаемая в группе лечения диуретиками, в основном была связана с приемом ТПД, обеспечившим значительное снижение СС риска (OР 0,78, р<0,001), риска СН (OР 0,57, р<0,001) и инсульта (OР 0,82, р=0,016). Таким образом, авторы мета-анализа обнаружили у ТПД более выраженный защитный эффект против СС и цереброваскулярных осложнений. Полученные данные поддерживают представление о дополнительном влиянии ТПД, в частности хлорталидона, усиливающем кардиопротекторное действие антигипертензивного эффекта (в том числе – в отношении СН), которое отсутствует у тиазидных диуретиков, таких как ГХТЗ. Результаты мета-анализа Chen et al. согласуются с рекомендациями из руководства NICE по лечению АГ (2011), согласно которым людям с АГ и СН или повышенным риском СН следует использовать ТПД для первоначальной терапии АГ [54].

Еще один ретроспективный когортный анализ результатов исследования MRFIT сравнил влияние хлорталидона и ГХТЗ на ЭКГ-динамику ГЛЖ. Различия по ГЛЖ между группами пациентов, получавшими активное лечение и стандартную терапию, были более выражены в клиниках, где преобладающим препаратом был хлорталидон, по сравнению с клиниками, где в основном использовали ГХТЗ [30]. На уровне отдельных участников индекс Соколова-Лайона и масса левого желудочка значительно снизились у пациентов, получавших хлорталидон, по сравнению с ГХТЗ через 48 и 84 мес наблюдения. Эти результаты свидетельствуют о том, что хлорталидон превосходит ГХТЗ в предотвращении неблагоприятных СС событий, и что механизм реализации этого преимущества может быть связан с влиянием хлорталидона на ГЛЖ. Результаты указанного анализа, связанные с влиянием хлорталидона на динамику ГЛЖ при АГ, подтверждаются данными из уже упоминавшихся исследований HDFP и SHEP [55, 56].

Еще одно преимущество хлорталидона перед ГХТЗ связано с безопасностью терапии, а именно с риском нарушения углеводного обмена и развития СД. Как известно, стандартная суточная доза хлорталидона составляет 12,5–25 мг, а ГХТЗ – 25–50 мг/сут; именно эти дозы эффективно контролируют АД и формируют защиту пациентов от СС событий [57–59]. Также известно, что метаболические побочные эффекты тиазидов и ТПД имеют четкий дозозависимый характер. Например, мета-анализ Zhang et al. обнаружил значительно меньшие плазменные уровни глюкозы у пациентов, принимавших низкие дозы тиазидных диуретиков и ТПД (25 мг/сут и менее) по сравнению с более высокими дозами. Сопоставление этих данных делает очевидным тот факт, что применение хлорталидона потенциально более безопасно (как минимум в плане риска развития новых случаев СД), чем лечение АГ с помощью ГХТЗ.

Таким образом, хлорталидон превосходит ГХТЗ не только по влиянию на уровень АД, но и по возможности контролировать СС риски, что может объясняться не только мощным антигипертензивным, но и благоприятными плейотропными эффектами хлорталидона, включающими улучшение функции эндотелия, снижение проницаемости сосудов, агрегации тромбоцитов и тяжести окислительного стресса. Еще одним объяснением преимущества хлорталидона перед ГХТЗ является различная продолжительность их действия – 16–24 для ГХТЗ после долгосрочного приема и 48–72 ч для хлорталидона, что в случае с хлорталидоном означает лучший контроль ночного АД. Анализ результатов исследований показывает, что, вопреки отсутствию четких предпочтений в большинстве руководств, применение хлорталидона вместо ГХТЗ может привести к более эффективному лечению АГ, снижению риска нежелательных явлений, СС заболеваемости и смертности. Эти данные, по-видимому, уже учитываются во многих странах, поскольку, например, в США у пациентов с более тяжелой формой АГ и сопутствующими заболеваниями (то есть с высоким уровнем риска) хлорталидон используется чаще ГХТЗ [69, 70].

Хлорталидон в составе фиксированных комбинаций: фокус на комбинацию азилсартана медоксомил/хлорталидон

Современным врачам хорошо известно, что добиться контроля АД при помощи монотерапии удается лишь у небольшого числа пациентов с АГ, при этом большинству больных требуется комбинированное лечение с применением двух и более АГП. Преимущества комбинированного лечения очевидны, оно позволяет:

• достичь более значительного снижения уровня АД за счет применения АГП с аддитивными механизмами действия [60, 61];
• сократить время до достижения целевого АД (что дает долгосрочное снижение риска неблагоприятных исходов, включая риск сердечных событий, инсульта, смерти) [62];
• снизить риск побочных эффектов и повысить переносимость лечения.

Единственным препятствием на пути к достижению перечисленных полезных результатов может стать значительное увеличение количества таблеток, связанное с многокомпонентной терапией, поскольку доказано, что полипрагмазия является предиктором низкой приверженности к лечению, в том числе среди пациентов с АГ [63]. Для разрешения этой проблемы предлагается подход с применением 2-3-компонентных фиксированных комбинаций (ФК) АГП, представляющих собой привлекательную альтернативу приему нескольких таблеток и значительно (через снижение количества таблеток и упрощение режима дозирования) повышающий комплайентность пациентов [63, 64]. Так, по данным мета-анализа Gupta et al., использование ФК (по сравнению с приемом соответствующих отдельных компонентов ФК) снижает риск некомплайентности к приему АГП на 21% (95% ДИ 1,03–1,43, р=0,02) и улучшает постоянство приема терапии на 54% (95% ДИ 0,95–2,49; р=0,08) [64].

Хлорталидон, как и другие АГП, включен в состав различных ФК, наиболее перспективной из которых является комбинация азилсартана медоксомил (далее – азилсартан)/хлорталидон. Эта ФК представляет собой сочетание двух АГП первой линии (азилсартан – представитель класса блокаторов рецепторов ангиотензина II, БРА) с хорошо изученными профилями эффективности и безопасности, взаимодополняющих эффекты друг друга. Особенно важной характеристикой комбинации БРА и тиазида представляется хорошая переносимость терапии без развития очевидных нежелательных влияний на углеводный и липидный обмен [65], что позволяет применять ФК азилсартан/хлорталидон у пациентов с нарушениями этих видов метаболизма. Получить представление об эффектах ФК азилсартан/хлорталидон при лечении АГ, в том числе по сравнению с комбинациями БРА/ГХТЗ, позволяют представленные ниже результаты клинических исследований.

Sica et al. провели двойное слепое РКИ с целью сравнить антигипертензивную эффективность ФК азилсартан/хлорталидон с монотерапией азилсартаном или хлорталидоном (дозы азилсартана – 0, 20, 40 или 80 мг; дозы хлорталидона – 0, 12,5, 25 мг) у 1714 пациентов с АГ 2 стадии (офисное САД ≥160 и ≤190 мм рт.ст.) в течение 8 нед [66]. Эффективность лечения оценивалась по результатам АМАД. По данным на момент окончания исследования, ФК азилсартан /хлорталидон (объединенные данные пациентов, получавших ФК в дозах 40/25 и 80/25 мг) снижала САД на 28,9 мм рт.ст. и значительно превосходила эффект монотерапии азилсартаном 80 мг/сут на 13,8 мм рт.ст., а эффект монотерапии хлорталидоном 25 мг/сут – на 13 мм рт.ст. (р<0,001) [66].

Учитывая общеизвестный факт, согласно которому ночной уровень АД лучше прогнозирует риск СС осложнений, чем суточное амбулаторное или офисное АД, показательны результаты дополнительного исследования NCT00591773, обнаружившего более выраженное снижение среднего ночного САД (период с 00:00 до 6:00) под действием комбинации азилсартан/хлорталидон 40/25 мг, чем при монотерапии хлорталидоном 25 мг (средняя разница – 12,93 мм рт.ст., p<0,001) [23].

В уже упоминавшемся РКИ Bakris et al. проводилось сравнение ФК азилсартан/хлорталидон и азилсартан/ГХТЗ у 609 пациентов с АГ 2 стадии (САД 160–190 мм рт. ст.). Лечение начинали с назначения азилсартана в дозе 40 мг с последующим добавлением хлорталидона 12,5 мг или ГХТЗ 12,5 мг через 2 нед [51]. По окончании 6-недельного периода лечения (считая от начала исследования) разрешалось удвоение дозы диуретика у пациентов, не достигших целевого АД. Доля пациентов, достигших целевого уровня АД (140/90 мм рт.ст. либо 130/80 мм рт.ст. – при наличии болезни почек или СД) без увеличения дозы диуретика, была значительно выше в группе лечения комбинацией азилсартан/хлорталидон, чем в группе приема комбинации азилсартан/ГХТЗ (64,1 vs 45,9%; p<0,001) [51]. По данным анализа через 6 нед исследования, хлорталидон (12,5 мг/сут) снижал уровни офисного и среднего суточного САД эффективнее аналогичной дозы ГХТЗ (средняя разница показателей между группами составила 5,6 и 5,8 мм рт.ст. соответственно, р<0,001). Через 10 нед лечения снижение офисного САД и среднего суточного САД (независимо от дозы диуретика) также было более выраженным в группе ФК азилсартан/хлорталидон по сравнению с группой азилсартан/ГХТЗ (офисное САД -37,8 vs -32,8 мм рт.ст.; среднее суточное САД -26,6 vs -22,4 мм рт. ст.; р<0,001 для всех сравнений) (рис. 4) [51].

РКИ, проведенное Cushman et al. у 1071 пациента с АГ 2 стадии, оценивало различия в эффективности ФК азилсартан/хлорталидон (40/25 или 80/25 мг) и комбинации олмесартана медоксомил/ГХТЗ (в наивысших одобренных дозах 40/25 мг) через 12 нед лечения [67]. Изменения САД по результатам офисного измерения и АМАД были значительно более выражены в обеих группах, получавших ФК азилсартан/хлорталидон по сравнению с группой, принимавшей олмесартан/ГХТЗ (снижение офисного САД на 42,5±0,8, 44,0±0,8 и 37,1± 0,8 мм рт.ст. соответственно; снижение среднего суточного САД по данным АМАД на 33,9±0,8, 36,3±0,8 и 27,5±0,8 мм рт.ст. соответственно; р<0,001 для всех сравнений). Применение ФК азилсартан/хлорталидон 40/25 мг снижало показатель офисного САД на 5,3 мм рт.ст. (95% ДИ от -7,6 до -3,1 мм рт.ст., р<0,001) по сравнению с комбинацией олмесартан медоксомил/ГХТЗ 40/25 мг [67]. Снижение офисного диастолического АД – ДАД (-2,4 мм рт. ст., 95% ДИ от -3,6 до -1,0 мм рт. ст.), среднего суточного САД (-6,4 мм рт.ст.; 95% ДИ от -8,5 до -4,3 мм рт.ст.) и среднего суточного ДАД (-3,2 мм рт. ст., 95% ДИ -4,5 до -2,0) при использовании комбинации азилсартан медоксомил/хлорталидон 40/25 мг также было выражено сильнее, чем в группе лечения комбинацией олмесартана медоксомила/ГХТЗ (p<0,001 для всех сравнений) (рис. 5) [67]. Целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) достигла большая доля пациентов, получавших азилсартан/хлорталидон 40/25 мг, чем наблюдалось в группе, получавшей олмесартан медоксомил/ГХТЗ 40/25 мг (81,4 vs 74,6%, р<0,05); для целевого уровня АД менее 130/80 мм рт.ст. показатели составили 56,1 vs 41,0% соответственно (р<0,05) [67].

До настоящего времени не было клинических исследований по оценке влияния комбинации азилсартан/хлорталидон на клинические исходы. Тем не менее, хорошо известно, что снижение АД обеспечивает уменьшение риска СС событий, включая риски ИМ, СН, инсульта и болезни почек, независимо от других факторов риска [68]. Соответственно, более выраженное снижение АД, продемонстрированное в клинических исследованиях ФК азилсартан/хлорталидон, может обеспечивать преимущества, связанные с коррекцией СС риска.

Заключение

Хлорталидон – тиазидоподобный диуретик с уникальным и не до конца изученным механизмом действия, реализующий, помимо антигипертензивного, целый ряд независимых от АД плейотропных эффектов. Этот препарат не только активно контролирует АД, но и снижает риск развития СС осложнений. Как показали исследования, по влиянию на уровень АД и риск СС событий хлорталидон превосходит ГХТЗ, что должно учитываться при выборе диуретика для лечения АГ. Сочетание хлорталидона с другими АГП, например с БРА азилсартана медоксомилом, позволяет повысить эффективность антигипертензивной терапии, включая оптимизацию контроля ночного АД, что может улучшить долгосрочный прогноз в условиях АГ.

Список литературы находится в редакции

Статья опубликована при содействии ООО «Такеда Украина» UA/AZI/0517/0009