Метаболизм азилсартана у пациентов с нарушением функции почек

Ричард А. Престон (Richard A. Preston), Азиз Карим (Aziz Karim), Керолайн Дудковски Caroline Dudkowski), Чэн Чжао (Zhen Zhao), Дайел Гарг (Dyal Garg), Оливер Ленц (Oliver Lenz), Доменик А. Сика (Domenic A. Sica)

Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при помощи ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или же блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) – основа терапии пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями. Однако при нарушениях почечной функции фармакокинетика многих подобных средств может искажаться, что представляет серьезную угрозу не только для эффективности терапии, но и для здоровья пациентов.

В то же время с появлением новых препаратов шансы таких больных на адекватную, эффективную и безопасную, терапию возрастают. И одно из последних таких средств, блокатор рецепторов ангиотензина II азилсартана медоксомил, подтвердил свою эффективность и высокий профиль безопасности в случае применения у пациентов с нарушениями функции почек в исследовании, проведенном в 2013 году.

Биохимический профиль препарата

Азилсартана медоксомил – новое эффективное средство, которое относится к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), обеспечивающее надежное снижение артериального давления.

По химической сути, азилсартан медоксомил – соль калия, это активный предшественник лекарственного вещества (пролекарство), которое путем гидролиза в ЖКТ превращается уже в действующее вещество, непосредственно азилсартан.

После перорального введения азилсартана медоксомила пиковые концентрации азилсартана в плазме достигаются в течение 1,5-3 ч.

Азилсартан (AZL) хорошо связывается с протеинами плазмы человека (свыше 99%), главным образом сывороточным альбумином, и эта связь так эффективно стабилизирует концентрацию активного вещества, что терапевтические показатели достигаются даже в тех случаях, когда рекомендуемая доза препарата ниже. Азилсартан подвергается дальнейшему расщеплению с выделением метаболитов AZL M-I (M-I), AZL M-II (M-II) и других второстепенных остаточных продуктов. Однако ни M-I, ни M-II не демонстрировали фармакологически релевантную связывающую активность in vitro.

Основной метаболит AZL-M, M-II, образуется с непосредственным участием цитохрома P450 2C9; всасывание и распределение по системам М-II приблизительно равно 50% от такового у AZL.

Как было продемонстрировано в предыдущих исследованиях, в выведении метаболитов AZL участвуют как печень, так и почки. Период полувыведения AZL составляет приблизительно 11 ч; почечный клиренс составляет приблизительно 2,3 мл / мин.

Задачи исследования

Требовалось определить, влияет ли нарушение функции почек пациента на фармакокинетику азилсартана медоксомил и его основного метаболита. C этой целью было проведено одноцентровое оценочное исследование фармакокинетики однократной дозы антагониста рецепторов ангиотензина II азилсартана медоксомила у пациентов с нарушением функции почек.

Выбор групп сравнения

Данное исследование было организовано как одноцентровое, открытое, с параллельными группами исследование фазы I для определения после периода скрининга фармакокинетики однократной дозы (40 мг) азилсартана медоксомил и метаболита М-II у 24 пациентов с почечной недостаточностью слабой, умеренной и тяжелой степени, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа (n = 6 в каждой из групп) и у здоровых добровольцев, включенных в контрольную группу (n = 24).

Таблица 1. Структура участников

Здоровые добровольцы с нормальной функцией почек соответствовали пациентам с почечной недостаточностью по таким признакам, как раса, пол, возраста (± 10 лет), вес (± 20%), а также статусу курильщиков.

Оценка метаболизма препарата

Все участники получили однократную дозу азилсартана медоксомила 40 мг перорально натощак (после ночного голодания, минимум 8 часов; пациентам, находившимся на гемодиализе потребовалось только 2 ч до введения дозы).

Фармакокинетика азилсартана медоксомила отслеживалась по биохимическим показателям мочи и плазмы крови. Образцы мочи у пациентов с терминальной стадией заболевания почек не были собраны.

Таблица 2. Отчет по фармакокинетическим показателям азилсартана на основе анализа мочи.

• Aes– общее количество азилсартана или M-II, выведенного с мочой с 0 до 24 ч после приема (мг);
• CLr – почечный клиренс (мл / мин);
• Fe – фракция азилсартана с корректировкой молекулярной массы от азилсартана медоксомила, выведенного с мочой с 0 до 120 ч после приема (%).

У пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации AZL и М-II в образцах артериальной и венозной плазмы были сопоставимы.

Диаграммы 1 и 2. Средние концентрации AZL и M-II в зависимости от времени в плазме крови в образцах участников всех групп.

Результаты и выводы

Однократный прием азилсартана медоксомил в дозе 40 мг хорошо переносился участниками из всех групп.

Наличие у пациентов почечной недостаточности/заболевания почек не было связано с клинически значимым повышением экспозиции азилсартана медоксомиал, и нарушение функции почек не влияет на связывание активной молекулы препарата с протеинами плазмы. Выявлено закономерное снижение выведения метаблитов препарата мочой с прогрессированием почечной недостаточности?.

Было также обнаружено, что нарушение функции почек любой степени тяжести было связано с увеличением экспозиции к основному метаболиту M-II, которое было максимально проявлялось у пациентов с наиболее тяжелыми нарушениями (в этом случае превышение было почти 5-кратным по сравнению с контрольной группой). Но поскольку было неоднократно показано, что метаболит М-II фармакологически неактивен, то увеличение экспозиции к этому соединению не должно считаться значимым фактором при выборе дозы азилсартана медоксомила для лечения пациентов с нарушениями функции почек.

Гемодиализ не способствовал ускоренной экскреции ни самого активного вещества, ни его метаболита.

На основании полученных данных о фармакокинетике и переносимости азилсартана медоксомил был сделан вывод о том, что при назначении этого препарата пациентам с какими-либо нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующей диализа, коррекция дозы препарата не требуется.