Новая фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов на базе блокатора ренин-ангиотензинальдостероновой системы: Nil satis nisi optimum1

¹ Только лучшее достаточно хорошо (лат.)

Л.Л. Сидорова, канд. мед. наук, Национальный военно-медицинский клинический центр «Главный военный клинический госпиталь» МО Украины

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является мощнейшей нейрогуморальной системой сердечно-сосудистого континуума, приводящего в конечном итоге к смерти больного с сердечно-сосудистым заболеванием (артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарным диабетом (СД) 2-го типа), а также у пациентов, имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания (ожирение, дислипидемию и др.), от сердечной недостаточности (СН) [1]. Устранение хронической гиперактивации РААС является основной стратегией в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или профилактике сердечно-сосудистых событий, так как дает возможность осуществлять патогенетическое воздействие на один из важнейших механизмов их развития и прогрессирования [26, 31].

Сегодня основными средствами контроля активности РААС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокирующие эффекты ангиотензина II. Эти группы препаратов, согласно руководствам Европейского кардиологического общества (ЕКО) и Европейского общества гипертензии (ЕОГ), наряду с диуретиками (тиазидными, хлорталидоном или индапамидом), антагонистами кальция и β-адреноблокаторами, рекомендованы для начального и поддерживающего лечения в виде монотерапии или в составе рациональных комбинаций [43, 48, 77].

Блокаторы РААС обладают основными и дополнительными механизмами действия, которые у иАПФ и БРА имеют существенные различия (табл. 1).

Таблица 1. Основные и дополнительные эффекты иАПФ и БРА
Эффект	иАПФ	БРА
Прямой	Блокируют основной путь образования ангиотензина II из ангиотензина I под действием ангиотензин-превращающего фермента, но не влияют на альтернативные пути образования пептида с помощью химаз, катепсинов и тонина, что может приводить к развитию феномена уклонения ангиотензина II от контроля иАПФ [66, 77]	Блокируют эффекты ангиотензина II за счет селективной блокады ангиотензивных рецепторов 1 типа (АТ 1-рецепторов). Приводят к повышению концентрации ангиотензина II в крови
Косвенный (дополнительный)	Блокируют деградацию брадикинина, что приводит к повышению его концентрации в крови. Брадикинин обладает прямым вазодилатирующим эффектом, а также стимулирует синтез NO [41]	Повышают содержание ангиотензина II (и ангиотензина 1–7), который связывается с АТ 2-рецепторами, что сопровождается расширением сосудов, высвобождением NO и простациклина [52]

Блокирование ангиотензина II независимо от пути его образования, дополнительные эффекты вследствие стимуляции АТ2-рецепторов и отсутствие повышения уровней брадикинина обеспечивают БРА существенные отличия от иАПФ [3, 5]:

блокируют более полно патофизиологические эффекты ангиотензина II;
отсутствуют при их применении побочные эффекты, связанные с повышением уровня брадикинина (кашель и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ);
оказывают более выраженное влияние на тканевую РААС, что предполагает более четкий органопротекторный эффект.

Преимущества БРА были обозначены в рекомендациях Американского общества по АГ (American Society of Hypertension, ASH) 2014 г., в которых впервые было отмечено, что так как БРА хорошо переносятся, при их приеме не появляется кашля и редко развивается ангионевротический отек, они имеют преимущества перед иАПФ, с которыми в основном равны по антигипертензивному эффекту [77].

Несмотря на то что в последнее время на фармацевтическом рынке появляются новые антигипертензивные препараты, монотерапия с их использованием дает возможность достигать целевого уровня АД у 72–78% пациентов с АГ (при применении «старых» лекарственных средств — у 40–50% пациентов [48, 69]). Поэтому основной тактикой лечения больных с АГ, имеющих высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет, является комбинированная антигипертензивная терапия. Согласно руководству ЕКО/ЕОГ, комбинация двух антигипертензивных препаратов может обеспечить преимущества и в качестве первого шага лечения, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистого события, у которых необходим ранний контроль АД [7]. В руководстве ЕКО/ЕОГ указано, что оптимальным является использование фиксированных комбинаций (ФК) лекарственных средств из-за преимуществ, к которым можно отнести [55, 62]:

простоту назначения для врача и приема для пациента, повышающую приверженность к лечению;
взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму, что дает возможность снизить их дозы;
снижение частоты случаев побочных эффектов как за счет невысоких доз, входящих в комбинированные лекарственные формы препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации их побочных эффектов;
увеличение процента больных, ответивших на лекарственную форму за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в него компонентов;
снижение стоимости лечения, так как цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость их компонентов;
исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

В Рекомендациях ЕКО 2013 г. указаны пять оптимальных (рациональных) комбинаций антигипертензивных препаратов, где в качестве основы четырех из них являются блокаторы РААС — иАПФ или БРА [7]:

иАПФ/БРА и тиазидный диуретик;
иАПФ/БРА и антагонист кальция (АК);
АК и тиазидный диуретик.

Применяемые в клинической практике ФК лекарственных средств должны быть не только рациональными по составу (взаимно нейтрализовать контррегуляторные и компенсаторные механизмы), но и соответствовать требованиям, которые предъявляют к ним организации, одобряющие их широкое внедрение: Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration, FDA), Европейский комитет по патентованным лекарственным препаратам для человека (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP), Рабочая группа по безопасности (Safety Working Party, SWP), Всемирная организация здравоохранении (ВОЗ). ФК должны иметь [35–37, 39, 55]:

рациональное объяснение такой комбинации активных веществ;
четкую направленность на пациента — должны быть определены группы пациентов, которым показана такая терапия;
доказательства безопасности и эффективности компонентов ФК при их применении в виде монотерапии;
взаимодополняющий механизм действия компонентов комбинации;
более высокую эффективность, чем эффективность каждого компонента в той же дозе;
меньшее количество нежелательных эффектов, чем при применении компонентов комбинации в виде монотерапии;
фармакокинетическую и фармакодинамическую совместимость компонентов, их сбалансированность по биодоступности и продолжительности действия.

Всем требованиям, предъявляемым к ФК FDA, CPMP, SWP, ВОЗ отвечает новая ФК БРА азилсартана медоксомила (АЗЛ-М) и диуретика хлорталидона, зарегистрированная в Украине в 2016 г. (препарат Эдарбиклор, Такеда Фармасьютикалс США, Інк, США). На фармацевтическом рынке Украины эта ФК представлена в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в двух дозовых комбинациях (40 мг/12,5 мг и 40 мг/ 25 мг).

Анализ данных литературы свидетельствует о наличии результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ), подтверждающих эффективность и безопасность компонентов новой ФК: АЗЛ-М и хлорталидона (таблицы 2, 3).

Таблица 2. РКИ, метаанализы и систематические обзоры, посвященные оценке антигипертензивной эффективности и безопасности АЗЛ-М при лечении больных с АГ
Исследование	Дизайн исследования	Результаты исследования
Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими БРА
G.L. Bakris et al. [14]	Многоцентровое в параллельных группах двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, в котором оценивали зависимость антигипертензивного эффекта АЗЛ-М от дозы (20, 40 и 80 мг)² по сравнению с олмесартаном (40 мг) и плацебо	Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М и олмесартана в дозах 40 мг/сут эквивалентная. В дозе 80 мг АЗЛ-М достоверно эффективнее снижал уровень артериального давления (АД): способствовал дополнительному снижению уровня систолического АД (САД) при клиническом измерении на 2,7 мм рт. ст. (р=0,043) и диастолического АД (ДАД) на 1,5 мм рт. ст. (р=0,044). По данным суточного мониторирования дополнительное снижение среднего суточного уровня САД в группе АЗЛ-М составило 2,1 мм рт. ст. (р=0,038). Целевого уровня АД в группе АЗЛ-М 20 мг достигли 48%, АЗЛ-М 40 мг 50%, АЗЛ-М 80 мг 57% и группе рамиприла 53% пациентов
A. Perez и С. Cao [56]	Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое РКИ II фазы (п=449), в котором оценивали зависимость антигипертензивного эффекта АЗЛ-М от дозы (5, 10, 20, 40 и 80 мг в сутки) по сравнению с олмесартаном (20 мг/сут) и плацебо	АЗЛ-М во всех дозах (кроме 5 мг) приводил к достижению достоверно более низкого уровня САД и ДАД по сравнению с плацебо (максимальное при применении дозы 40 мг — САД на 12,3 мм рт. ст., ДАД на 5,7 мм рт. ст.). Снижение уровня клинического АД при применении всех доз АЗЛ-М не отличалось от снижения уровня АД при применении олмесартана в дозе 20 мг. Однако по данным 24-часового измерения снижение уровня АД при применении АЗЛ-М в дозе 40 мг было более значимым, чем при применении олмесартана в дозе 20 мг (снижение уровня САД составило соответственно 15,8 и 9,3 мм рт. ст. и ДАД 9,6 и 6,2 мм рт. ст., между группами р в обоих случаях <0,05)
D. Sica et al. [70]	Многоцентровое в параллельных группах двойное слепое 25-недельное РКИ (n=984), посвященное сравнительной оценке эффективности и безопасности АЗЛ-М и валсартана в максимально разрешенных дозах	После 24 нед лечения снижение уровня 24-часового САД было достоверным во всех группах и более выраженным при применении АЗЛ-М в дозе 40 мг (-14,9 мм рт. ст., p<0,001) и 80 мг (-15,3 мм рт. ст.), чем при приеме валсартана в дозе 320 мг (-11,3 мм рт. ст.). Целевого уровня САД достигли 56% пациентов, получающие АЗЛ-М в дозе 40 мг, 59% пациентов, получавших АЗЛ-М в дозе 80 мг (в группе пациентов, получавших валсартан — 47%, соответственно р=0,016 и р=0,002). Целевого уровня ДАД достигли соответственно 72, 74 и 66% пациентов (по сравнению с группой валсартана р=0,041 и р=0,015). Достоверное снижение уровня САД и ДАД в группах пациентов, получающих АЗЛ-М в обеих дозах, было отмечено уже на второй неделе лечения (в группе валсартана в этот период снижение уровня АД было не достоверным)
W.B. White et al. [80]	Многоцентровое в параллельных группах 6-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ (n=1291), посвященное сравнительной оценке клинической эффективности АЗЛ-М (40 и 80 мг), валсартана (320 мг) и олмесартана (40 мг)	АЗЛ-М в дозе 80 мг более эффективен, чем валсартан в дозе 320 мг и олмесартан в дозе 40 мг: снижение 24-часового уровня САД по сравнению с плацебо составило 14,3 мм рт. ст., по сравнению с валсартаном 10,0 мм рт. ст. (p<0,001), по сравнению с олмесартаном — 11,7 мм рт. ст. (p=0,009). Антигипертензивный эффект АЗЛ-М в дозе 40 мг был равен эффекту олмесартана в дозе 40 мг. Количество пациентов, ответивших на лечение на основании снижения уровня САД и двух критериев (уровня САД и ДАД) были выше в группе АЗЛ-М 80 мг, чем у пациентов, получающих валсартан в дозе 320 мг (соответственно 57,8 и 52,6% против 48,7 и 43,9%). Показатели безопасности и переносимости всех четырех тактик лечения были сопоставимыми с показателями группы плацебо
H. Rakugi et al. [61]	Многоцентровое 16-недельное двойное слепое РКИ (n=622), посвященное сравнительной оценке эффективности АЗЛ-М (20–40 мг) и кандесартана (8–12 мг)	Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М выше антигипертензивной эффективности кандесартана (для клинического САД и ДАД после 16 нед, для уровня амбулаторного АД — после 14 нед терапии) при сравнимой переносимости. Снижение дневного уровня САД при лечении АЗЛ-М составило в подгруппе дипперов 14,1 мм рт. ст., в подгруппе нон-дипперов 9,9 мм рт. ст. (при лечении кандесартаном — соответственно 10,2 и 4,8 мм рт. ст.). Снижение ночного уровня САД при лечении с использованием АЗЛ-М составило в подгруппе дипперов 10,9 мм рт. ст, в подгруппе нон-дипперов 20,2 мм рт. ст. (при лечении кандесартаном — соответственно 9,6 и 15,6 мм рт. ст.)
K. Zaiken et al. [84]	Обзор статей в рецензируемых журналах	Антигипертензивный эффект АЗЛ-М в дозе 40 мг равен антигипертензивному эффекту олмесартана (40 мг), а в дозе 80 мг — превосходит таковой (на 2,1 мм рт. ст., p=0,038). Различий в антигипертензивном эффекте АЗЛ-М в дозе 40 и 80 мг не выявлено. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головокружение (в 4% случаев), дислипидемия (в 3,3% случаев) и послабление стула (в 2% случаев)
Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими антигипертензивными препаратами
G. Bonner et al. [17]	Многоцентровое двойное слепое РКИ (n=884), посвященное сравнительной оценке эффективности АЗЛ-М (20–80 мг) и рамиприла (2,5–10 мг)	Снижение уровня клинического САД составило в группе АЗЛ-М 40 мг 20,6±0,95 мм рт. ст., группе АЗЛ-М 80 мг 21,2±0,95 мм рт. ст., в группе рамиприла — 12,2±0,95 мм рт. ст.; снижение уровня клинического ДАД — соответственно 10,2, 10,5 и 4,9 мм рт. ст. (между группами рамиприла и обеими дозовыми группами АЗЛ-М во всех случаях p<0,05). В обеих дозовых группах АЗЛ-М пациенты чаще достигали критерия снижения уровня как САД, так и ДАД (соответственно 54,0 и 53,4%), чем в группе рамиприла (33,8% пациентов). Нежелательные явления наблюдали реже в обеих дозовых группах АЗЛ-М (2,4 и 3,1%), чем в группе рамиприла (4,8%)
А.К. Gitt et al. [34] S. Potthoff et al. [59]	Проспективный анализ данных многоцентрового регистра Германии EARLY (3234 пациента с впервые диагностированной АГ или с уровнями АД выше целевого на фоне монотерапии любым антигипертензивным препаратом)	Снижение уровня САД в группе АЗЛ-М составило 24,6±19,1 мм рт. ст., в группе другой терапии (85,5% пациентов получали рамиприл) — 21,3±18,6 мм рт. ст. (р=0,0773), а у пациентов с впервые диагностированной АГ — соответственно 27,3 и 23,4 мм рт. ст. (р=0,0548)
Н. Takagi et al. [72]	Метаанализ РКИ, проведенных до марта 2013 г. (7 РКИ, n=6152)	Снижение уровня АД было более значительным в группе больных, которые получали АЗЛ/АЗЛ-М (40 мг), чем в группах больных, получающих другую антигипертензивную терапию (олмесартан, рамиприл, олмесартан+гидрохлоротиазид, кандесартан, валсартан, хлорталидон): достигнут более низкий уровень САД (на 4,20 мм рт. ст., 95% доверительный интервал (ДИ) -6,05… -2,35 мм рт. ст, р<0,00001), ДАД (на 2,58 мм рт. ст., 95% ДИ -3,69… -1,48 мм рт. ст., p<0,00001), 24-часового САД (на 3,33 мм рт. ст., 95% ДИ -4,74… -1,93 мм рт. ст., р<0,00001) и 24-часового ДАД (на 2,12 мм рт. ст., 95% ДИ -2,74… -1,49 мм рт. ст., р<0,00001)

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими БРА (олмесартаном, валсартаном, кандесартаном, комбинации олмесартан+гидрохлоротиазид) и некоторыми антигипертензивными препаратами других групп (рамиприлом, хлорталидоном) доказана в РКИ высокого качества (преимущественно многоцентровых в параллельных группах двойных слепых плацебо-контролируемых).

Кроме того, АЗЛ-М в контролируемых РКИ продемонстрировал антигипертензивную эффективность и преимущества в различных группах пациентов:

у больных с ИБС [11];
у пациентов с ожирением [14];
у мужчин и женщин, лиц с ожирением и без ожирения, в возрасте моложе и старше 65 лет [17, 80];
у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена (предиабетом и СД 2-го типа) [79];
у пациентов с неконтролируемой АГ, находящихся на гемодиализе, у пациентов с мягкой, умеренной, тяжелой и терминальной болезнью почек [60];
у пациентов с различным суточным профилем повышения уровня АД [61].

Получены множественные, в основном экспериментальные, данные о наличии у АЗЛ/АЗЛ-М плейотропных эффектов, в частности, способность:

снижать концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [42];
улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину, снижать гиперинсулинемию и гликемию у спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением [46, 85];
влиять на инсулинорезистентность в красной скелетной мускулатуре крыс линии Sprague-Dawley [47];
уменьшать экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов, стабилизировать атерому аорты у трансгенных мышей [33];
подавлять экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, уменьшать размер экспериментального инфаркта миокарда [83];
восстанавливать параметры эндотелиальной функции у самцов мышей с СД линии ККАу [51];
вызывать обратное ремоделирование структурных нарушений сосудистой стенки, ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов в культуре клеток [44];
уменьшать толщину сосудистой стенки и накопление в ней белков экстрацеллюлярного матрикса у крыс линии Goto-Kakizaki (с СД 2-го типа без ожирения) [10];
снижать экскрецию общего белка и альбумина с мочой [46];
повышать солевую чувствительность и транспорт калия в почечных канальцах у мышей линии C57BL/6, подвергшихся субтотальной нефрэктомии [40];
предупреждать экспериментально индуцированное введением 5-флуороурацила повреждение слизистой оболочки ротовой полости у сирийских хомяков вследствие подавления процессов воспаления и инфильтрацию клеток за счет повышения уровня интерлейкина-10, снижения уровня миелопероксидаз, малонового диальдегида, фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1b, усиления процессов тканевой репарации [12].

Имеются результаты первых клинических исследований, в которых плейотропные эффекты АЗЛ-М отмечены в клинической практике:

бóльшая эффективность в снижении уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт, улучшение когнитивных функций по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) у этой категории пациентов [2];
улучшение показателей жесткости артерий эластического и смешанного типа, уменьшение ригидности их сосудистой стенки, предотвращение ремоделирования сосудов и развития атеросклеротических изменений у больных с АГ [6];
снижение уровня глюкозы крови и снижение показателя микроальбуминурии, улучшение показателей качества жизни и снижение уровня тревоги по шкале Гамильтона у больных с АГ [6].

Антигипертензивный эффект хлорталидона был доказан в ряде РКИ высокого качества, посвященных определению (см. табл. 3):

Таблица 3. РКИ, метаанализы и систематические обзоры, посвященные оценке эффективности и безопасности хлорталидона при лечении больных с АГ
Исследование	Дизайн исследования	Результаты исследования
Антигипертензивная эффективность хлорталидона
F.A. Finnerty et al. [30]	РКИ, посвященное сравнительной оценке антигипертензивного эффекта хлорталидона (50 мг) и гидрохлоротиазида (100 мг)	Антигипертензивный эффект хлорталидона (50 мг) равен антигипертензивному эффекту гидрохлоротиазида (100 мг): снижение уровня САД/ДАД составило соответственно 18,2/15,1 и 22,2/16,4 мм рт. ст.
B. Materson et al. [50]	Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ (n=100)	Степень снижения уровня САД была одинаковой при применении хлорталидона в дозе 25, 50 и 75 мг в сутки и достоверной по сравнению с плацебо. По влиянию на уровень калия в сыворотке крови препарат в дозе 12,5 и 25 мг в сутки не отличался от плацебо
B.L. Carter et al. [18]	Обзор материалов, опубликованных в 1960–2003 гг.	Антигипертензивный эффект хлорталидона в дозе 25 мг эквивалентен антигипертензивному эффекту гидрохлоротиазида в дозе 50 мг, а в дозе 12,5 мг — 18,75–25 мг гидрохлоротиазида
M.A. Peterzan et al. [57]	Метаанализ результатов РКИ с участием 4683 пациентов	Для снижения уровня САД на 10 мм рт. ст. требуется доза хлорталидона 8,6 мг или гидрохлоротиазида 26,4 мг, для снижения уровня ДАД на 4 мм рт. ст. — доза хлорталидона 14 мг и гидрохлоротиазида 20,8 мг. Доза хорталидона эквивалентна 50–75% дозы гидрохлоротиазида
M. Ernst et al. [27]	Рандомизированное простое слепое 8-недельное в группах с перекрестным лечением (n=30)	Снижение среднесуточного уровня САД в группе пациентов, получавших 25 мг хлорталидона, составило 12,5 мм рт. ст., в группе пациентов, получавших 50 мг гидрохлоротиазида, 7,4 мм рт. ст. (р=0,054). Хлорталидон в большей степени, чем гидрохлоротиазид, снижал уровень САД в ночное время (на 7,1 мм рт. ст., р=0,009)
Program Cooperative Group [32]	Ретроспективный анализ в рамках Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System	Перевод пациентов с приема гидрохлоротиазида на прием хлорталидона приводил к дополнительному снижению уровня САД на 15,8 мм рт. ст. (95% ДИ 8,9–22,6 мм рт. ст.). После изменения режима назначения диуретиков показатель смертности от ИБС снизился до 7,9%
М. Cirillo et al. [20]	Проспективное в параллельных группах 8-недельное одноцентровое одностороннее слепое исследование (n=120)	Эффекты хлорталидона изучали в 2 группах: у пациентов со сниженной и нормальной почечной функцией. На 8-й неделе лечения снижение уровня АД было одинаковым в обеих группах. Уровень САД снизился в группе пациентов с низкой СКФ на 20 мм рт. ст., в контрольной группе — на 23 мм рт. ст., уровень ДАД снизился соответственно на 9 и 10 мм рт. ст. Нежелательные эффекты фиксировали в обеих группах с одинаковой частотой (соответственно в 15,0 и 16,7% случаев)
G.C. Rouch et al. [65]	Систематический обзор 14 РКИ (n=883)	Tиазидоподобные диуретики хлорталидон и индапамид являются более мощными антигипертензивными препаратами, чем тиазидный диуретик гидрохлоротиазид
Влияние хлорталидона на выживаемость больных с АГ
ALLHAT[15, 16, 78, 81, 82]	Длительное двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах с жесткими конечными точками (n=42 418)	По влиянию на частоту случаев достижения первичной комбинированной конечной точки (фатальные случаи ИБС и нефатальный инфаркт миокарда) не было выявлено достоверных различий между группой лечения хлорталидоном (12,5 мг) и другими группами лечения (с применением амлодипина, лизиноприла или доксазозина). Хлорталидон продемонстрировал преимущество в отношении нескольких вторичных конечных точек: риск развития хронической СН ниже на 38% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и на 19% — по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл; частота случаев госпитализации и фатальной СН ниже на 25% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и на 10% — по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл; риск развития инсульта ниже на 15% по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл
W.C. Cushman et al. [23]	Пролонгация РКИ ALLHAT в дизайне многоцентрового двойного слепого РКИ (период продолжающегося наблюдения составил в среднем 8,8 года, n=32 804)	Риск фатальной/приведшей к госпитализации СН в группе хлорталидона на 12% ниже, чем в группе амлодипина, а риск смертельного инсульта на 20% ниже, чем в группе лизиноприла
MRFIT [28]	Ретроспективный 6-летний когортный анализ (n=12 866)	Хлорталидон дает возможность лучше контролировать уровень АД, чем гидрохлоротиазид. Прием этого диуретика ассоциируется с более низким уровнем общего холестерола и холестерола липопротеинов низкой плотности и снижением риска развития сердечно-сосудистого события на 21% (р=0,0018).
SHEP [67, 71]	Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ (n=4736)	Хлорталидон снижал риск развития инсульта на 36%, общую смертность на 13% и сердечно-сосудистую смертность на 32%
G.C. Rouch et al. [63, 64]	Метаанализ 9 РКИ (50 946 больных с АГ)	Хлорталидон эффективнее, чем гидрохлоротиазид, снижал риск развития застойной СН (на 23%, р=0,032) и всех сердечно-сосудистых событий (на 21%, р<0,001)
P. Chen et al. [21]	Метаанализ 19 РКИ с участием 112 113 пациентов с АГ (диуретики получали 56 802 пациента, лечение без диуретика — 55 311 пациентов)	Лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось со снижением риска развития сердечного события (отношение рисков (ОР) 9,86, р=0,007) и СН (ОР 0,62, p<0,001). Тиазидоподобные диуретики имели преимущества перед тиазидными диуретиками. Их прием сопровождался более низким ОР развития кардиальных событий (0,78, p<0,001), СН (0,57, p<0,001) и инсульта (0,82, p=0,016). Различия в частоте случаев развития инсульта и ИБС между группами в зависимости от приема диуретиков не выявляли
Органопротекторные свойства хлорталидона
TOMHS [35]	Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с периодом наблюдения 4,4 года (n=902)	В группе пациентов, принимающих хлорталидон, уменьшение массы миокарда ЛЖ сердца было более значимым, чем в группах пациентов, получавших другие антигипертензивные препараты (амлодипин, хлорталидон, ацебутолол, докcазозин, эналаприл) или плацебо

эквивалентности доз хлорталидона и других диуретиков [18, 50, 57];
более высокой антигипертензивной эффективности по сравнению с гидрохлоротиазидом [27, 32, 65].

В последнее время появились данные о плейотропных эффектах хлорталидона — его способности уменьшать массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) сердца, агрегацию тромбоцитов, стимулировать ангиогенез, улучшать проницаемость сосудистой стенки и оксидантный статус, с которыми связывают способность препарата улучшать показатели выживаемости и оказывать органопротекторные эффекты у больных с АГ, такие как:

снижение риска развития хронической СН по сравнению с лечением амлодипином и лизиноприлом [81, 82];
снижение частоты случаев госпитализации и фатальной СН по сравнению с лечением амлодипином и лизиноприлом [81, 82];
снижение риска развития инсульта по сравнению с лечением лизиноприлом [23, 81, 82] и плацебо [71];
снижение риска развития общей и сердечно-сосудистой смертности [28, 63, 64];
снижение риска развития застойной СН и всех сердечно-сосудистых событий [21, 67, 71];
большее уменьшение массы миокарда ЛЖ по сравнению с другой антигипертензивной терапией (амлодипином, ацебутололом, докcазозином, эналаприлом) или плацебо [35].

Клиническая эффективность новой комбинации антигипертензивных препаратов АЗЛ-М + хлорталидон, в том числе в виде ФК АЗЛ-М/хлорталидон, также изучена в большом количестве РКИ (табл. 4).

Таблица 4. РКИ и систематические обзоры, посвященные оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и АЗЛ/хлорталидон при лечении больных с АГ
Исследование	Дизайн исследования	Результаты исследования
Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и АЗЛ-М/хлорталидон
M.S. Kipnes et al. [45]	Открытое 26-недельное исследование III фазы с 6 нед двойного слепого плацебо-контролируемого этапа (n=418). В открытой фазе дозу АЗЛ-М титровали от 40 до 80 мг на протяжении 4 нед. Хлорталидон добавляли при необходимости достичь целевого уровня ДАД	В конце открытой фазы снижение уровня ДАД составило 23/16 мм рт. ст. Различие в уровнях снижения ДАД в группах АЗЛ-М и плацебо составило 7,8 мм рт. ст. (95% ДИ -9,8…-5,8 мм рт. ст., p<0,001). Наиболее частыми нежелательными явлениями было головокружение (8,9% случаев) и головная боль (7,2% случаев). Серьезные нежелательные явления отметили у 8 пациентов (1,9% случаев), повышение уровня креатинина с возвращением к нормальным величинам при отмене препарата отмечено у 9 пациентов (2,2% случаев)
А. Handley et al. [38]	Открытое 56-недельное исследование III фазы с дизайном «treat-to-target». Пациенты получали АЗЛ-М в дозе 40 мг, которую повышали до 80 мг при хорошей переносимости. После 8 нед терапии пациентам, у которых не был достигнут целевой уровень АД, назначали хлорталидон 25 мг или гидрохлоротиазид 12,3–25 мг	Снижение уровня клинического АД составило в группе хлорталидона 25,2/18,4 мм рт. ст., в группе гидрохлоротиазида — 24,2/17,9 мм рт. ст. Нежелательные эффекты наблюдали в среднем в 75,9% случаев (в группе получающих хлорталидон в 73,7%, в группе гидрохлоротиазида — в 78,5% случаев). Наиболее часто имело место головокружение (14,3%), головная боль (9,9%) и усталость (7,2%)
D. Sica et al. [68]	РКИ (n=1714), посвященное оценке эффективности различных дозовых сочетаний комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон по сравнению с компонентами, которые ее составляют	Более выраженное снижение уровня АД по данным его офисного измерения и суточного мониторирования наблюдали после 8 нед применения всех 6 дозовых комбинаций по сравнению с монотерапией отдельными составляющими в тех же дозах. Антигипертензивный эффект комбинированной терапии не зависел от возраста, пола, индекса массы тела, почечной функции и статуса СД. Антигипертензивный эффект был дозозависимым, но при применении доз 80 мг/25 мг и 40 мг/25 мг — не различался
D. Sica et al. [69]	Многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое 6-недельное РКИ (n=551), посвященное оценке эффективности комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон в двух дозовых режимах (40 мг+25 мг и 80 мг+25 мг) по сравнению с терапией хлорталидоном (25 мг)+плацебо	Снижение среднего суточного уровня САД было более значительным в обеих группах комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон, чем в группе монотерапии хлорталидоном (соответственно 31,7 и 31,3 мм рт. ст. против 15,9 мм рт. ст.). Ту же закономерность выявили при анализе клинического уровня САД: снижение уровня АД составило в группах АЗЛ-М+хлорталидон 36,2 и 34,4 мм рт. ст., в группе хлорталидона+плацебо — 21,8 мм рт. ст. Частота ответа на лечение составила в группе хлорталидона 63,5%, в группах АЗЛ-М+хлорталидон 87,7% (при дозовом режиме 40 мг+25 мг) и 84,1% (при дозовом режиме 80 мг+25 мг)
K. Zaiken et al. [84]	Обзор	Антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон выше, чем монотерапии хлорталидоном (p<0,05)
D. Collier et al. [22]	Многоцентровое двойное слепое 8-недельное РКИ, посвященное оценке эффективность ФК АЗЛ-М/хлорталидон в двух дозовых режимах (40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг) по сравнению с монотерапией АЗЛ-М в дозе 40 мг (n=395)	Изменение клинического уровня САД на протяжении 8 нед после рандомизации было достоверно более значительным в обеих группах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (соответственно 15,8, 21,1 и 6,4 мм рт. ст.). Целевого уровня САД к концу периода наблюдения достигли 35,3% пациентов, получавших монотерапию АЗЛ-М, 62,7% пациентов, получавших комбинированную терапию АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/12,5 мг) и 77,8% пациентов, получавших комбинированную терапию АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/25 мг). Целевого уровня ДАД в этих группах достигли соответственно 60,2, 81 и 85,9% пациентов, не отвечавших на предшествующую антигипертензивную терапию
Эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон (АЗЛ-М/хлорталидон) по сравнению с эффективностью другой комбинированной антигипертензивной терапии
J.M. Neutel et al. [54]	Открытое 52-недельное исследование (n=838), в котором изучали долговременную безопасность и переносимость ФК АЗЛ-М/хлорталидон и ФК олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид	Большее снижение уровня АД в группе пациентов, получавших АЗЛ-М/хлорталидон, отмечено уже после 2 нед лечения и сохранялось до конца периода наблюдения. Необходимость повышения дозы в этой группе потребовалась меньшему количеству пациентов (32,3% против 48,9% в группе олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида) Нежелательные/серьезные нежелательные реакции зафиксировали у 87,5%/5,7% пациентов, получавших ФК на базе АЗЛ-М и у 76,4%/6,2% пациентов — на базе олмесартана медоксомила. Наиболее частыми нежелательными эффектами были головокружение (16,3% против 12,6%), головная боль (7,4% против 11%), назофарингит (12,2% против 11,5%) и транзиторное повышение уровня креатинина (21,5% против 8,6%) с его возвратом к исходному значению после отмены препарата
D. Pierini et al. [58]	Двойное слепое 10-недельное РКИ (n=609), в котором оценивали эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и АЗЛ-М+гидрохлоротиазид	Эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон была выше, чем эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+гидрохлоротиазид (после 6 нед лечения разница в снижении уровня АД составила по данным офисного измерения САД 5,6 мм рт. ст., по данным суточного мониторирования — 5,8 мм рт. ст., р<0,0001). Целевого уровня АД при применении комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон достигли 71,5% пациентов и при применении комбинированной терапии АЗЛ-М+гидрохлоротиазид 62,3% пациентов (р=0,013)
G Bakris et al. [13]	Двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо 10-недельное РКИ, в котором сравнивали эффективность ФК АЗЛ-М (40 мг)/ хлорталидон (12,5 мг) и комбинированной терапии АЗЛ-М (40 мг) + гидрохлоротиазид (12,5 мг)	После 10 нед лечения снижение уровня САД в группе АЗЛ-М/хлорталидон составило 37,8 мм рт. ст, в группе АЗЛ-М+гидрохлоротиазид — 32,8 мм рт. ст. (р<0,05). К концу периода наблюдения целевого уровня АД достигли 71,5% группы АЗЛ-М/хлорталидон и 62,3% группы АЗЛ-М+гидрохлоротиазид (между группами р<0,05)
W. Cushman et al. [24]	Многоцентровое в параллельных группах двойное слепое 8-недельное РКИ (n=1071)	Целевого уровня АД к концу периода наблюдения (12 нед) достигли 74,6% пациентов, принимавших ФК олмесартан/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг, 83,9% пациентов, получавших ФК АЗЛ-М/хлорталидон в дозе 80 мг/25 мг и 81,4% пациентов, получавших ФК АЗЛ-М/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг
W.C. Cushman et al. [25]	Объединенный анализ трех РКИ III фазы, в котором проанализирована эффективность ФК АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/12,5 мг с возможностью увеличения дозы до 40/25 мг) по сравнению с ФК АЗЛ-М/гидрохлоротиазид (40 мг/12,5 мг с возможностью увеличения дозы до 40 мг/25 мг) и ФК олмесартан/гидрохлоротиазид (40 мг/12,5 мг с возможностью титрации дозы до 40 мг/25 мг)	По всем анализируемым позициям (уровни клинического и суточного САД, в том числе при форсированном титровании препаратов) ФК АЗЛ-М/хлорталидон имела преимущества в снижении уровня АД по сравнению со всеми другими ФК сравнения. При этом была выявлена зависимость степени снижения уровня САД от его исходного уровня (тяжести АГ). Снижение уровня АД составило у пациентов с мягкой АГ 32,9–36,8 мм рт. ст., у пациентов с умеренной АГ 38,4–43,2 мм рт. ст. и у пациентов с тяжелой АГ 48,3–53,1 мм рт. ст.
J.W.M. Cheng et al. [19]	Обзор	Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон выше, чем антигипертензивная эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+гидрохлоротиазид и олмесартан+гидрохлоротиазид

Анализ доказательной базы комбинированной терапии АЗЛ-М/хлорталидон и АЗЛ-М+хлорталидон показал, что РКИ, в которых изучали свойства новой комбинированной терапии и новой ФК условно можно разделить на две группы:

РКИ, в которых проводили сравнительную оценку комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон или АЗЛ-М/хлорталидон по сравнению с антигипертензивной эффективностью монотерапии компонентами комбинации. В этих РКИ была доказана большая эффективность такой комбинации по сравнению с монотерапией АЗЛ-М [22, 38, 45, 69] и монотерапией хлорталидоном [68, 83];
РКИ, в которых сравнивали антигипертензивную эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и другой антигипертензивной терапии и доказаны преимущества новой комбинации по сравнению с комбинированной терапией:
АЗЛ-М+гидрохлоротиазид [13, 19, 58];
АЗЛ-М/гидрохлоротиазид [25];
олмесартан+гидрохлоротиазид [19];
олмесартан/гидрохлоротиазид [24].

Таким образом, сегодня имеется убедительная доказательная база антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей АЗЛ-М и хлорталидон — наиболее мощных представителей групп БРА и диуретиков. Каждый из компонентов этой комбинации имеет свой путь в клинической практике и убедительные данные выраженного антигипертензивного эффекта. Хлорталидон доказал способность влиять на параметры выживаемости пациентов с АГ, АЗЛ-М имеет несколько экспериментальных и единичные клинические исследования, в которых доказаны плейотропные эффекты этого препарата, которые дают возможность ожидать подтверждения его способности улучшать параметры выживаемости пациентов с АГ в РКИ с оценкой жестких конечных точек.

Сегодня имеются доказательства большей антигипертензивной эффективности новой комбинации по сравнению с антигипертензивной эффективностью монотерапии компонентами комбинации в тех же дозах при небольшом количестве нежелательных эффектов, что дает возможность говорить о полном соответствии ФК АЗЛ-М/хлорталидон всем требованиям, предъявляемым к ФК FDA, CPMP, SWP, ВОЗ. Необходимо также отметить, что диуретик хлорталидон, убедительно доказавший свое преимущество по сравнению с гидрохлоротиазидом, в виде отдельной лекарственной формы на фармацевтическом рынке Украины не представлен. Поэтому его преимущества могут быть использованы при выборе ФК, в состав которой этот диуретик входит.

Список литературы находится в редакции (85 источников)

UA/EDA/0917/0006

О связи терапии артериальной гипертензии азилсартаном с качеством жизни пациентов

В этой статье оцениваются эффекты перехода со стандартной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина-II на азилсартан у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензии, а также влияние такого перехода на качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.

Солевая чувствительность и ее значение в клинической практике

Артериальная гипертензия – сложное мультифакторное заболевание, которое считается одним из важнейших модифицируемых факторов риска развития инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и нарушения почечной функции.