Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 1

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 2

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 3

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 4

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 5

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 6

Сидорова Людмила Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент, начальник научно-методического отдела Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь»

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее важных проблем кардиологии. Рекомендации по ведению пациентов с этим заболеванием постоянно пересматриваются, изменяются подходы к оценке уровней артериального давлении (АД), рекомендуемые рациональные комбинации, рассматриваются новые стратегии ведения пациентов с этим заболеванием. Однако эффективность антигипертензивной терапии остается не высокой. В реальной клинической практике достигают целевого уровня АД только 15% пациентов. И это при том, что из 13,5 млн больных с АГ в нашей стране антигипертензивную терапию получают только 35% [68].

Хотя одной из основных причин недостаточной эффективности антигипертензивной терапии эксперты Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского общества артериальной гипертензии (European Society of Hypertension, ESH) называют отсутствие приверженности пациента назначенной схеме лечения [10], могут существовать и другие причины недостижения целевого уровня АД у отдельных категорий пациентов. Отчасти это может быть связано с невыполнением существующих рекомендаций по назначению антигипертензивной терапии европейского и национального кардиологических обществ, базирующихся на принципах доказательной медицины; не знанием дизайна и результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) различных антигипертензивных препаратов и их комбинаций; недостаточной эффективностью отдельных антигипертензивных препаратов, доступных на фармацевтическом рынке нашей страны.

Действующие сегодня основные положения рекомендаций ЕSC/ЕSH в отношении начала антигипертензивной терапии и стратегии ее проведения включают следующие [15]:

1. У пациентов с АГ и низким и умеренным риском необходимо начинать антигипертензивную терапию при сохранении повышения уровня АД соответствующего 1 степени, несмотря на модификацию образа жизни (класс рекомендации¹ (КР) IIа, уровень доказательности² (УД) В).
2. У пациентов с АГ 2 и 3 степени и любым уровнем сердечно-сосудистого риска (ССР) антигипертензивную терапию следует начинать через несколько недель после или одновременно с началом коррекции способа жизни (КР I, УД А).
3. У пациентов с АГ и высоким ССР (наличие поражения органов-мишеней, сахарного диабета (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистого заболевания или хронического заболевания почек) даже при АГ 1 степени показано немедленное начало медикаментозной терапии (КР I, УД В).
4. Рекомендованы для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии как в виде монотерапии, так и для использования в определенных комбинациях, диуретики (тиазидные, хлорталидон и индапамид), β-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) (КР I, УД А).
5. Некоторые антигипертензивные препараты следует рассматривать как препараты выбора в особых клинических условиях, если их применяли в исследованиях при этих состояниях или они более эффективны при специфических типах поражения органов-мишеней (КР IIa, УД C).
6. У пациентов со значительно повышенным уровнем АД или с высоким ССР можно рассматривать начало антигипертензивной терапии комбинацией двух препаратов (КР IIb, УД С).
7. Предпочтение следует отдавать комбинациям, которые были успешно применены в РКИ (КР IIa, УД C). Преимущества имеют фиксированные комбинации (ФК) антигипертензивных препаратов, поскольку такая терапия способствует уменьшению количества ежедневно принимаемых таблеток, что улучшает приверженность лечению больных с АГ (КР IIb, УД B).

Действующие руководства по ведению больных с АГ предусматривают раннее начало антигипертензивной терапии, а применение комбинированной антигипертензивной терапии сегодня является основным подходом к лечению этой категории пациентов, поскольку большинство из них имеют несколько дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистого события, то есть относятся к категории высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет.

В Рекомендациях ЕSC/ЕSH 2013 г. указаны пять оптимальных (рациональных) комбинаций антигипертензивных препаратов, основой четырех из которых, являются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – иАПФ или БРА [15]:

1. иАПФ/ БРА и диуретик (тиазидный или тиазидоподобный);
2. иАПФ/БРА и антагонист кальция (АК);
3. АК и диуретик (тиазидный или тиазидоподобный).

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в лечении больных с артериальной гипертензией

РААС является мощнейшей нейрогуморальной системой сердечно-сосудистого континуума, приводящего в конечном итоге к смерти больного с сердечно-сосудистым заболеванием (АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), СД 2-го типа), а также у пациентов, имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания (ожирение, дислипидемию, низкую физическую активность, курение, отягощенную наследственность, возраст и др.), от сердечной недостаточности (СН) [1]. Стратегия лечения больных на основе медикаментозного сдерживания хронической гиперактивации РААС является основной в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или в профилактике сердечно-сосудистых событий у этой категории пациентов, так как дает возможность осуществлять патогенетическое воздействие на один из важнейших механизмов их развития и прогрессирования [48, 54].

Рис. 1. Медикаментозная блокада РААС на разных уровнях

Основными эффектами гиперактивации РААС является [46, 59, 127, 136]:

1. Потенцирование активности других нейрогуморальных систем (симпатоадреналовой, вазопрессина, эндотелина) и альдостерона;
2. эффекты, ведущие к ишемии почек, увеличению задержки Na+ и воды и к отечному синдрому;
3. коронарная и системная вазоконстрикция, способствующая увеличению нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде;
4. непосредственное токсическое повреждающее действие на кардиомиоциты, вызывающее их дисфункцию и некроз;
5. стимуляция реакций генетического ответа и клеточного роста, ведущих к гипертрофии кардиомиоцитов и гиперплазии фибробластов (развитию фиброза);
6. активация оксидантного стресса и образования свободных радикалов кислорода с активацией процессов программированной гибели клеток (апоптоза).

Блокаду РААС можно осуществлять на всех этапах каскада РААС – от ангиотензиногена до альдостерона (рис. 1). К блокаторам РААС относятся:

• прямые ингибиторы ренина;
• иАПФ;
• БРА;
• антагонисты альдостерона.

Применение прямых ингибиторов ренина дает возможность подавить активность РААС в самом начале каскада, на этапе отщепления при участии ренина от ангиотензиногена десяти аминокислот – образование ангиотензина I.

Применение препаратов этой группы теоретически обосновано у пациентов, принимающих иАПФ или БРА, в связи с наличием у них компенсаторного повышения уровня ренина. Однако результаты РКИ не подтвердили способность прямого ингибитора ренина алискирена улучшать исходы (снижать сердечно-сосудистую смертность и частоту случаев повторных госпитализаций по поводу СН) у пациентов, госпитализированных по поводу обострения хронической СН с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца ≤40% или скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥40 мл/мин/1,73 м2 [17, 57]. Еще одно исследование (РКИ ALTITUDE) было прекращено досрочно в связи с тем, что этот препарат у больных с СД 2-го типа с повышенной экскрецией альбумина с мочой и сниженной СКФ (30-60 мл/мин/1,73м²) или диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием повышал риск прогрессирования поражения почек, развития артериальной гипотензии и гиперкалиемии, а также увеличивал количество сердечно-сосудистых событий [20].

ИАПФ снижают концентрацию ангиотензина II в плазме крови, блокируя основной путь его образования (из ангиотензина I под действием АПФ). Однако при наличии СН или после длительной терапии иАПФ активируются дополнительные пути синтеза пептида, особенно на тканевом уровне, под действием химаз, катепсинов и тонина [123], что приводит к развитию феномена «ускользания» ангиотензина II от контроля иАПФ – возвращению концентрации ангиотензина II к исходным значениям, несмотря на продолжающуюся терапию препаратом этой группы [109]. Феномен уклонения РААС от контроля иАПФ, кроме увеличения синтеза ангиотензина II альтернативными путями, связывают с полиморфизмом гена АПФ [5-8].

ИАПФ обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами, которые обусловлены их способностью блокировать деградацию брадикинина и повышать уровень брадикинина в крови [67], что лежит в основе одного из наиболее распространенных нежелательных эффектов препаратов этой группы – сухого кашля.

БРА устраняют неблагоприятные эффекты гиперактивации РААС независимо от пути его образования, что достигается селективной блокадой ангиотензиновых рецепторов 1 типа (AT₁-рецепторов). Вследствие этого прямого механизма действия БРА происходит накопление ангиотензина II в сыворотке крови, что в условиях блокады АТ₁-рецепторов приводит к его связыванию с АТ₂-рецепторами, стимуляция которых сопровождается косвенными механизмами действия БРА – расширением сосудов, высвобождением оксида азота (NO) и простациклина, усилением выведения Nа⁺ канальцами почек [84]. БРА не влияют на путь деградации брадикинина и не приводят к его накоплению в сыворотке крови, в связи с чем прием препаратов этой группы обычно не сопровождается развитием сухого кашля. При применении БРА менее выражено повышение уровня креатинина в сыворотке крови, чем при применении иАПФ.

Таким образом, антигипертензивный эффект и другие свойства БРА связывают с прямым и косвенными (опосредованными) влияниями [91, 111].

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, в частности, уменьшением вызываемой ангиотензином II артериальной вазоконстрикции, снижением повышенного гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшением секреции таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин, а при длительном применении – ослаблением их пролиферативных эффектов в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных и мезангиальных клеток.

Косвенные эффекты БРА связывают с повышенным содержанием в условиях блокады АТ₁-рецепторов ангиотензина II и ангиотензина 1-7 и стимуляцией этими пептидами АТ₂-, и АТ_Х-рецепторов, что приводит к артериальной вазодилатации, увеличению почечного плазмотока, натрийуреза, антипролиферативным эффектам. Ангиотензин 1-7 – недавно описанный компонент РААС, образующийся из ангиотензина I и ангиотензина II с помощью фермента АПФ-2 [52], противостоит биологическому действию ангиотензина II (конкурентный антагонист ангиотензина II в отношении его действия, опосредованного АТ1–рецепторами), вызывает расширение сосудов путем стимуляции секреции NO и простациклина, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [66, 126].

БРА и иАПФ обладают дополнительными влияниями, которые существенно различаются (табл. 1):

• иАПФ имеют дополнительные вазодилатирующие свойства за счет блокирования деградации брадикинина и повышения активности этого медиатора в крови [67];
• БРА обладают дополнительными вазодилатирующими и антипролиферативными свойствами вследствие стимуляции АТ2-рецепторов циркулирующим ангиотензином II [47, 79, 120].

Блокирование ангиотензина II независимо от пути его образования, дополнительные эффекты вследствие стимуляции АТ2-рецепторов и отсутствие повышения уровней брадикинина обеспечивают БРА существенные отличия от иАПФ [5, 12]:

1. БРА более полно блокируют патофизиологические эффекты ангиотензина II;
2. при применении БРА отсутствуют побочные эффекты, связанные с повышением уровня брадикинина (кашель и снижение СКФ);
3. БРА оказывают более выраженное влияние на тканевую РААС, что предполагает более выраженный органопротекторный эффект.

Блокада РААС на уровне ангиотензина II при помощи иАПФ или БРА приводит к уменьшению активности альдостерона, однако на фоне продолжающегося лечения препаратами этих групп активность альдостерона повышается – развивается феномен «ускользания» альдостерона от контроля иАПФ/БРА, что объясняют наличием других биологических активаторов синтеза альдостерона, которыми являются адренокортикотропный гормон, антидиуретический гормон и эндотелин [128, 129]. В связи с этим возникает вопрос о целесообразности двойной блокады РААС – при помощи иАПФ/БРА и антагониста альдостерона.

Альдостерон является наиболее мощным минералкортикоидным гормоном, избыточный синтез которого приводит к [31, 128]:

• стимуляции фибробластов, активации синтеза коллагена и развитию интерстициального фиброза, повышению жесткости миокарда развитию диастолической дисфункции миокарда ЛЖ;
• повышению реабсорбции Na⁺, потере К⁺, ретенции воды в почечных канальцах, увеличению объема циркулирующей крови, перегрузке ЛЖ сердца объемом и давлением, дилатации камер и прогрессированию ремоделирования сердца;
• снижению сродства эндотелиоцитов к NO и блокированию эндотелиальной NO–синтазы, нарушению функции эндотелия.

Антагонисты альдостерона (блокаторы минералкортикоидных рецепторов спиронолактон и эплеренон) на фоне приема иАПФ у пациентов с тяжелой хронической СН существенно улучшают прогноз пациентов [96, 97, 102, 145]. Согласно рекомендациям ЕSC по ведению больных с СН, блокаторы минералкортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона) в малых дозах (25-50 мг/сут) должны быть назначены пациентам с симптомной СН на фоне терапии с включением иАПФ (при непереносимости – БРА), БАБ и диуретика [17]. То есть для лечения пациентов с хронической СН рекомендована двойная блокада РААС. У больных с АГ эффективность и безопасность антагонистов альдостерона в крупных РКИ не изучали.

Таким образом, сегодня основными средствами контроля активности РААС являются иАПФ и БРА, реализующие свои эффекты на уровне блокады эффектов ангиотензина II.

Только при хронической СН основной группой блокаторов РААС являются иАПФ (каптоприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл, эналаприл и другие), при непереносимости или наличии противопоказаний к назначению которых могут быть использованы БРА [17].

Несмотря на то, сегодня ЕSC рекомендует для начального и поддерживающего лечения в виде монотерапии или в составе рациональных комбинаций 5 групп препаратов [71, 80], в 2014 г. в рекомендациях Американского общества по АГ (American Society of Hypertension, ASH) впервые было отмечено, что поскольку БРА хорошо переносятся, при их приеме не появляется кашель и редко развивается ангионевротический отек, они имеют преимущества перед иАПФ, с которыми в основном сопоставимы по антигипертензивному эффекту [129].

Особыми показаниями к первоочередному выбору препаратов этой группы являются наличие хроническая СН, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, диабетическая и недиабетическая нефропатия, СД 2-го типа, метаболический синдром, а также диагностированная дисфункция и гипертрофия ЛЖ сердца, протеинурия/микроальбуминурия, пароксизмальная формы фибрилляции предсердий, пожилой возраст, кашель при приеме иАПФ [71,80,129]. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о преимуществах назначения БРА пациентам с АГ при наличии эректильной дисфункции, хронической обструктивной болезни легких [71,80].

Кроме выраженных антигипертензивных свойств, БРА обладают органопротекторными (кардиопротекторным, нефропротекторным, вазопротекторным) эффектами, антипролиферативными и антиоксидантными свойствами, имеют антидиабетическое и противоинсультное влияние, снижают риск развития сердечно-сосудистого события и улучшают прогноз у больных с АГ, при этом имеют лучшую по сравнению с другими группами антигипертензивных препаратов переносимость [129].

По химическому строению выделяют 4 группы БРА [14]:

1. бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан, олмесартан);
2. небифениловые производные тетразола (телмисартан, азилсартан (АЗЛ));
3. небифениловые нететразолы (эпросартан);
4. негетороциклические производные (валсартан).

Для клинического применения сегодня одобрено 8 БРА: АЗЛ³/АЗЛ медоксомил (АЗЛ-М), валсартан, ирбесартан, кандесартан цилексетил, лозартан, олмесартана медоксомил, телмисартан, эпросартан [129], которые различаются фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и, что особенно важно, характером взаимодействия с АТ₁-рецепторами (табл. 2).

³АЗЛ – азилсартан, активный метаболит азилсартана медоксомила, зарегистрирован как препарат (Azilva) для рынка Японии

Еще одним важным свойством БРА является их липофильность, позволяющая проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ₁-рецепторов симпатических нейронов. Благодаря способности проникать в головной мозг липофильные БРА (АЗЛ-М, кандесартан, эпросартан) усиливают стимуляцию АТ₂-рецепторов этой локализации ангиотензином II, что лежит в основе их церебропротекторного действия.

Различаются БРА также способностью влиять на уровень экспрессии g-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-g). Рецепторы PPAR-g наиболее распространены в белой и бурой жировой ткани, а также в макрофагах и сосудистой стенке, вовлекаются в регулирование липидного и углеводного обмена, функции эндотелия, дифференцировку адипоцитов, процессы воспаления. Основная физиологическая роль PPAR-g заключается в контроле обмена жирных кислот. Они играют существенную роль в регуляции липидного и углеводного обмена, чувствительности тканей к глюкозе, процессов воспаления, функции эндотелия. PPAR-g перераспределяют свободные жирные кислоты из мышц и печени в периферическую жировую ткань, тем самым снижая липотоксичность и повышая чувствительность к инсулину. Также PPAR-g способствуют дифференцировке адипоцитов, апоптозу крупных адипоцитов (наименее чувствительных к инсулину), повышению синтеза адипонектина (который также повышает чувствительность тканей к инсулину). Кроме того, активация PPAR-g приводит к повышению поглощения глюкозы скелетными мышцами и печенью, подавлению глюконеогенеза. Противовоспалительные эффекты PPAR-g заключаются в снижении продукции воспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, фактора роста фибробластов. Способность влиять на уровень экспрессии PPAR-g обеспечивает препаратам, стимулирующим этот подтип рецепторов, преимущества в лечении больных с атеросклерозом, СД 2-го типа, онкологическими заболеваниями [35]. К БРА, обладающим свойствами частичных агонистов PPAR-g, относят АЗЛ-М, ирбесартан, кандесартана цилексетил, лозартан и телмисартан.

⁴IC50 - концентрация вещества, которая ингибирует 50% радиоактивно меченного ¹²⁵I(Sir I-IIе8) ангиотензина II с мембраной клеток, содержащих АТ1-рецепторы человека (прим. автора).

Заключение

Таким образом, существующая доказательная база свидетельствует о том, что основными блокаторами РААС сегодня являются иАПФ и БРА. Прямые ингибиторы ренина либо не доказали эффективность (у больных с хронической СН в период обострения), либо повышали риск прогрессирования поражения почек, развития артериальной гипотензии и гиперкалиемии, способствовали увеличению количества сердечно-сосудистых событий (у больных с СД 2-го типа или диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием) [17, 20, 57]. Антагонисты альдостерона (блокаторы минералкортикоидных рецепторов спиронолактон и эплеренон) на фоне приема иАПФ у пациентов с тяжелой хронической СН существенно улучшают прогноз пациентов [96, 97, 102, 145]. Блокаторы минералкортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона) в малых дозах (25-50 мг/сут) применяют для двойной блокады РААС у больных с симптоматичной СН поскольку на фоне приема иАПФ у этой категории пациентов существенно улучшают прогноз заболевания [17, 96, 97, 102, 145]. У больных с АГ эффективность и безопасность антагонистов альдостерона в крупных РКИ не изучена.

БРА и иАПФ относятся к препаратам первого ряда в лечении больных с АГ, блокируют эффекты ангиотензина II, однако осуществляют это различными путями. БРА и иАПФ различаются не только прямыми механизмами действия, но и механизмами дополнительных вазодилатирующих и антипролиферативных свойств. Хотя иАПФ и БРА практически не отличаются по антигипертензивному эффекту, ASH рекомендует отдавать предпочтение при лечении больных с АГ БРА, поскольку препараты этой группы лучше переносятся, в том числе при их приеме реже развивается кашель и ангионевротический отек [129].

Комбинированная антигипертензивная терапия

Несмотря на то, что в последнее время на фармацевтическом рынке появляются новые антигипертензивные препараты, монотерапия с их использованием позволяет достигать целевого уровня АД у 72-78% пациентов с АГ [19, 112] (при применении «старых» лекарственных средств частота достижения целевого уровня АД не превышает 40–50% [81]). Поэтому основной тактикой лечения больных с АГ, имеющих высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет, является комбинированная антигипертензивная терапия.

О преимуществах комбинированной антигипертензивной терапии свидетельствуют опубликованные в 2009 г. результаты метаанализа 42 исследований, подтвердившие тот факт, что сочетанный прием представителей двух классов антигипертензивных препаратов способствует бóльшему снижению уровня АД, чем удвоение их дозы [125]. Согласно руководству ЕSC/ЕSH, комбинация двух антигипертензивных препаратов может обеспечить преимущества и в качестве первого шага лечения, особенно у пациентов с высоким ССР, у которых ранний контроль АД является необходимым [15].

Сегодня большинство пациентов нуждается в комбинированной антигипертензивной терапии, поскольку они, как правило, имеют несколько факторов риска развития сердечно-сосудистого события (ожирение, дислипидемию, курение, низкую физическую активность, отягощенную наследственность, возраст и др.), то есть относятся к группам высокого/очень высокого риска.

Преимущества комбинированной антигипертензивной терапии состоят в более быстром достижении целевого уровня АД у бóльшего количества больных с АГ и более низкой вероятности нарушения приверженности к лечению пациентами в связи со сменой препаратов [40]. Еще одним немаловажным аргументом в пользу применения комбинированной антигипертензивной терапии является возможность воздействовать на различные физиологические системы, участвующие в регуляции АД, достигать целевого уровня АД у бóльшего количества пациентов при меньшей частоте случаев нежелательных явлений как за счет возможности использования меньших доз, так и за счет взаимной нейтрализации контррегуляторных и компенсаторных механизмов (табл. 3) [9].

Сегодня некоторые из применяемых ранее комбинаций антигипертензивных препаратов (например, комбинация БАБ и диуретика) утратили значение в связи с развитием нежелательных метаболических нарушений и не рекомендованы к применению. В качестве оптимальных (рациональных) комбинации в рекомендациях ЕSC/ЕSH 2013г. указаны комбинации блокаторов РААС (иАПФ/БРА) с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком или АК, а также иАПФ/БРА с АК [15].

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия сегодня является приоритетным направление в лечении больных с АГ. Проведение комбинированной антигипертензивной терапии предусматривает назначение произвольных комбинацией двух и более препаратов или же назначение ФК двух препаратов в одной таблетке.

В руководстве ЕSC/ЕSH 2013г. указано, что оптимальным является использование ФК из-за преимуществ, обеспечивающих упрощение режима терапии, к которым можно отнести [89, 104]:

• простоту назначения для врача и приема для пациента, повышающую приверженность к лечению;
• взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму, что позволяет снизить их дозы;
• снижение частоты побочных эффектов как за счет невысоких доз, входящих в комбинированные лекарственные формы препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации их побочных эффектов;
• увеличение процента больных, ответивших на лекарственную форму за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в него компонентов;
• снижение стоимости лечения, так как цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость их компонентов;
• исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

К нерациональным относят комбинации антигипертензивных препаратов, не обладающих взаимодополняющими механизмами действиями и способностью взаимного корригирования включения контрегуляторных систем (БАБ + производные фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем); иАПФ и калийсберегающие диуретики; АК + α-адреноблокаторы или агонисты имидазолиновых рецепторов).

Согласно требованиям Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA), Европейского комитета по патентованым лекарственным препаратам для человека (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP), Рабочей группы по безопасности (Safety Working Party, SWP), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ФК должны иметь [5, 60-62, 64, 89]:

• рациональное объяснение такой комбинации активных веществ;
• четкую направленность на пациента – должны быть определены группы пациентов, которым показана такая терапия;
• доказательства безопасности и эффективности компонентов ФК при их применении в виде монотерапии;
• взаимодополняющий механизм действия компонентов комбинации;
• более высокую эффективность, чем эффективность каждого компонента в той же дозе;
• меньшее количество нежелательных эффектов, чем при применении компонентов комбинации в виде монотерапии;
• фармакокинетическую и фармакодинамическую совместимость компонентов, их сбалансированность по биодоступности и продолжительности действия.

Заключение

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия является основным подходом к лечению большинства пациентов с АГ, а назначение ФК антигипертензивных препаратов – желательной тактикой, поскольку облегчает назначение препаратов врачом и их приема пациентом, что повышает приверженность к лечению. За счет взаимного потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в ФК, что позволяет применять препараты в более низких дозах, исключить возможность использования нерациональных комбинаций, снизить частоту побочных эффектов, увеличить процент больных, ответивших на лечение.

Существуют требования к ФК, разработанные FDA, CPMP, SWP и ВОЗ, согласно которым ФК должны не только быть рациональными по своему составу, но и входящие в ее состав компоненты должны иметь доказательства эффективности и безопасности у той категории пациентов, у которой планируется ее применение. Кроме того, должны существовать доказательства бóльшей эффективности, безопасности и меньшого количества нежелательных эффектов ФК по сравнению с антигипертензивной терапией каждым компонентом в виде монотерапии или комбинированной терапии с применением компонентов в виде отдельных лекарственных форм [5, 60-62, 64, 89].

Всем требованиям, предъявляемым к ФК FDA, CPMP, SWP и ВОЗ, отвечает новая ФК БРА АЗЛ-М и диуретика хлорталидона (зарегистрирована в Украине 21.06.2016г. в двух комбинациях - 40 мг/12,5 мг и 40 мг/ 25 мг.