Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 2

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 1

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 3

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 4

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 5

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 6

Сидорова Людмила Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент, начальник научно-методического отдела Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь»

Новый блокатор рецепторов ангиотензина II азилсартана медоксомил

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики АЗЛ-М

25 февраля 2011 г. FDA рекомендовано для клинического применения новый БРА АЗЛ-М.

АЗЛ-М – пролекарство, которое в организме быстро гидролизуется до активного остатка АЗЛ, мощного и высокоселективного БРА, который имеет теоретические предпосылки бóльшей клинической эффективности по сравнению с другими представителями класса. После приема внутрь во время абсорбции из пищеварительного тракта АЗЛ-М в кишечнике и печени под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы превращается в фармакологически активный метаболит АЗЛ, который, в свою очередь, метаболизируется до двух неактивных метаболитов (преимущественно в печени) (рис. 2):

• основного метаболита M-II (формируется О-деалкилированием);
• второстепенного метаболита M-I (образуется в результате процесса декарбоксилирования).

Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм АЗЛ, является CYP2C9.

Рис. 2. Метаболизм АЗЛ-М

Синтез АЗЛ-М явился продолжением работы исследовательской лаборатории компании «Такеда» над молекулой кандесартана. Поэтому по химической структуре АЗЛ подобен кандесартану, однако в дополнение к карбоксильной группе имеет оксадиазольное кольцо вместо тетразольного (рис. 3), с чем связывают улучшенную фармакокинетику препарата – более прочное связывание с АТ₁-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними по сравнению с другими БРА (рис. 4, 5) [90].

Рис. 3. Химическая структура АЗЛ-М и кандесартана

Рис. 4. Эффективность БРА в ингибировании АТ₁-рецепторов [90]

Рис. 5. Уровень диссоциации БРА от АТ₁-рецептора [90]

Ингибирование специфического соединения ангиотензина II с АТ₁-рецепторами у АЗЛ максимальная среди всех БРА (2,6 нМ), что почти в 2 раза выше, чем у олмесартана и телмисартана, в 6 раз выше, чем у ирбесартана и 17 раз выше, чем у валсартана (см. табл. 2) [90]. Прочность связывания препарата с АТ₁-рецепторами отражает его способность противостоять конкуренции за рецептор с ангиотензином II, уровень которого в сыворотке крови у больных, которые принимают БРА, увеличивается. Прочность связывания АЗЛ максимальная из всех существующих БРА, что не позволяет избытку ангиотензина II вытеснять его из связи с АТ₁-рецепторами.

АЗЛ имеет свойства обратного агониста АТ₁-рецепторов [131], которое заключается в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться, что дает возможность альтернативной активации АТ₁-рецепторов, не связанной с воздействием ангиотензина II. Именно с этим свойством связывают некоторые плейотропные эффекты БРА, в частности, способность вызывать ре-ремоделирование ЛЖ сердца. Этим свойством обладают также валсартан и олмесартан.

АЗЛ-М является липофильным БРА и имеет свойства частичного агониста PPAR-g [35].

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М

Результаты уже первых исследований, в которых изучали клиническую эффективность АЗЛ-М, привлек к этому препарату внимание в связи с его высокими антигипертензивными свойствами [21, 23, 103].

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими БРА

В многоцентровом в параллельных группах двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, проведенном G.Bakris et al., с участием 1275 больных с АГ, оценивали дозозависимый эффект АЗЛ-М (20, 40 и 80 мг⁵) по сравнению с плацебо и олмесартаном (40 мг) [24]. Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М и олмесартана в дозах 40 мг/сут оказалась эквивалентной. В дозе 80 мг АЗЛ-М достоверно эффективнее снижал уровень АД по сравнению с олмесартаном в дозе 40 мг: при клиническом измерении проводил к дополнительному снижению уровня клинического систолического АД (САД) на 2,7 мм рт. ст. (р=0,043) и диастолического АД (ДАД) на 1,5 мм рт. ст. (р=0,044). По данным суточного мониторирования дополнительное снижение среднего суточного уровня САД в группе АЗЛ-М по сравнению со снижением в группе олмесартана составило 2,1 мм рт. ст. (р=0,038). Количество пациентов, ответивших на лечение после 6 недель терапии, во всех группах активного лечения достоверно не различались. Целевого уровня АД в группе АЗЛ-М 20 мг достигли 48%, АЗЛ-М 40 мг 50%, АЗЛ-М 80 мг 57% и группе рамиприла 53% пациентов [24].

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом РКИ II фазы, проведенном А. Perez и С. Cao, 449 больных с АГ рандомизировали для получения АЗЛ-М (5, 10, 20, 40 и 80 мг), олмесартана (20 мг) или плацебо [92]. Первичной конечной точкой было уровень ДАД на 8-ой неделе лечения. Результаты этого РКИ показали, что АЗЛ-М во всех дозах (кроме 5 мг) по сравнению с плацебо приводил к достижению достоверно более низкого уровня САД и ДАД (максимальное при применении дозы 40 мг – САД на 12,3 мм рт. ст., ДАД на 5,7 мм рт. ст.). Снижение уровня клинического АД при применении всех доз азилсартана не отличалось от снижения уровня АД при применении олмесартана в дозе 20 мг. Однако по данным 24-часового измерения снижение уровня АД при применении АЗЛ-М в дозе 40 мг было более значимым, чем при применении олмесартана в дозе 20 мг (снижение уровня САД составило соответственно 15,8 и 9,3 мм рт. ст. и ДАД 9,6 и 6,2 мм рт. ст., между группами р в обоих случаях <0,05). Результаты этого РКИ показали целесообразность применения АЗЛ-М в дозах 20-80 мг/сут и его преимущества по влиянию на уровень АД перед применением олмесартана [92].

В многоцентровом в параллельных группах двойном слепом 25-недельном РКИ, проведенном D.Sica et al., сравнивали эффективность и безопасность АЗЛ-М и валсартана в максимально разрешенных дозах [114]. С этой целью 984 пациентов с АГ рандомизировали для получения АЗЛ-М, дозу которого титровали от 20 до 40 мг (n=327) и до 80 мг (n=329) или получения валсартана, дозу которого титровали с 80 до 320 мг (n=328).

После 24 недель лечения снижение уровня 24-часового САД было достоверным во всех группах и более выраженным при лечении АЗЛ-М в дозе 40 мг (-14,9 мм рт. ст., p<0,001) и 80 мг (-15,3 мм рт. ст.), чем при приеме валсартана в дозе 320 мг (-11,3 мм рт. ст.). Преимущества АЗЛ-М имели место и при оценке снижения уровня 24-часового ДАД и офисного АД. Целевой уровень САД (<140 мм рт. ст. или 20 мм рт. ст. и более от исходного) достигли 56% пациентов, получающих АЗЛ-М в дозе 40 мг, 59% пациентов, получавших АЗЛ-М в дозе 80 мг, что было достоверно выше, чем в группе пациентов, получающих валсартан (47%, соответственно р=0,016 и р=0,002). Целевой уровень ДАД (менее 90 мм рт. ст.) достигли соответственно 72, 74 и 66% пациентов (по сравнению с группой валсартана р=0,041 и р=0,015). Достоверное снижение уровня САД и ДАД в группах пациентов, получающих АЗЛ-М в обеих дозах, было отмечено уже на второй неделе лечения (в группе валсартана в этот период снижение уровня АД было недостоверным) с достижением «плато» на 4-й неделе [114].

В многоцентровом в параллельных группах 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, проведенном W.White et al., с участием 1291 пациента с АГ (средний возраст 56 лет, 54% мужчины), сравнивали клиническую эффективность АЗЛ-М в дозах 40 и 80 мг, валсартана в дозе 320 мг и олмесартана в дозе 40 мг (n=1291) [134, 135]. Результаты этого исследования продемонстрировали большую эффективность АЗЛ-М в дозе 80 мг, чем валсартана в дозе 320 мг и олмесартана в дозе 40 мг: снижение 24-часового уровня САД по сравнению с плацебо составило 14,3 мм рт. ст., по сравнению с валсартаном 10,0 мм рт. ст. (p<0,001), по сравнению с 40 мг олмесартана – 11,7 мм рт. ст. (p=0,009). Антигипертензивный эффект АЗЛ-М в дозе 40 мг был равен эффекту олмесартана в дозе 40 мг (различия в среднесуточном уровне САД составило 1,4 мм рт. ст., 95% доверительный интервал (ДИ) от -3,3 до 0,5). Количество пациентов, ответивших на лечение на основании анализа величины САД и анализа двух критериев (величина САД и ДАД) были выше в группе АЗЛ-М 80 мг, чем у пациентов, получающих валсартан в дозе 320 мг (соответственно 57,8 и 52,6% против 48,7 и 43,9%). Показатели безопасности и переносимости всех четырех тактик лечения были подобны показателям в группе плацебо. Результаты этого исследования подтвердили, что АЗЛ-М обеспечивает лучший контроль уровня офисного и суточного уровня АД, чем олмесартан и валсартан [134, 135].

Сравнительная оценку эффективности АЗЛ (20-40 мг) и кандесартана (8-12 мг) провели H. Rakugi et al. [101]. Результаты этого РКИ подтвердили более высокую антигипертензивную эффективность АЗЛ-М по сравнению с терапией кандесартаном (для клинического САД и ДАД после 16 недель, для уровня амбулаторного АД – после 14 недель терапии) при сравнимой переносимости. Снижение дневного уровня САД при лечении с использованием АЗЛ составило в подгруппе дипперов 14,1 мм рт. ст, в подгруппе нон-дипперов 9,9 мм рт. ст. (при лечении кандесартаном – соответственно 10,2 и 4,8 мм рт. ст.). Снижение ночного уровня САД при лечении с использованием АЗЛ составило в подгруппе дипперов 10,9 мм рт. ст, в подгруппе нон-дипперов 20,2 мм рт. ст. (при лечением кандесартаном – соответственно 9,6 и 15,6 мм рт. ст.). Достоверными оказались различия между терапией АЗЛ и кандесартаном в уровнях ночного САД в подгруппе нон-дипперов (р<0,05) [101].

Обзор статей в рецензируемых журналах, проведенный K. Zaiken et al., показал, что у больных с АГ антигипертензивный эффект АЗЛ-М в дозе 40 мг равен антигипертензивному эффекту олмесартана (40 мг), а в дозе 80 мг – превосходит таковой (на 2,1 мм рт. ст., p=0,038) [144]. Наиболее частыми нежелательными проявлениями были головокружение (в 4% случаев), дислипидемия (в 3,3% случаев) и послабление стула (в 2% случаев) [144].

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими антигипертензивными препаратами

Результаты многоцентрового двойного слепого РКИ, проведенного G. Bonner et al., продемонстрировали преимущества АЗЛ-М (дозу титровали от 20 до 80 мг) по сравнению с рамиприлом (дозу титровали от 2,5 до 10 мг) [30]. В этом исследовании приняли участие 884 пациента с уровнем САД 150-180 мм рт. ст. (средний возраст 57±11 лет, 52,4% мужчин, 99,5% жители кавказского региона). Снижение уровня клинического САД составило в группе АЗЛ-М 40 мг 20,6±0,95 мм рт. ст., группе АЗЛ-М 80 мг 21,2±0,95 мм рт. ст., в группе рамиприла – 12,2±0,95 мм рт ст.; снижение уровня клинического ДАД составило соответственно 10,2, 10,5 и 4,9 мм рт. ст. (между группами рамиприла и обеими дозовыми группами АЗЛ-М во всех случаях p<0,05). Преимущества терапии АЗЛ-М в обеих дозах по сравнению с терапией рамиприлом было подтверждено и результатами суточного мониторирования уровня АД: снижение САД составило в группе АЗЛ-М 40 мг 12,7 мм рт. ст., в группе АЗЛ-М 80 мг 12,3 мм рт. ст., в группе рамиприла 7,8 мм рт. ст. (р по сравнению с группой рамиприла p<0,05). В обеих дозовых группах АЗЛ-М пациенты чаще достигали критерии снижения уровня как САД, так и ДАД (соответственно 54,0 и 53,4%), чем в группе рамиприла (33,8% пациентов). Нежелательные явления наблюдали реже в обеих дозовых группах АЗЛ-М (2,4 и 3,1%), чем в группе рамиприла (4,8%). Результаты этого исследования показали, что АЗЛ-М более эффективен, чем рамиприл, при лечении больных с АГ I-II стадии и лучше переносится [30].

В 2013 г. были опубликованы результаты проспективного анализа данных многоцентрового регистра Германии EARLY, в который были включены данные о пациентах с впервые диагностированной АГ или о пациентах с уровнями АД выше целевого на фоне монотерапии любым антигипертензивным препаратом (85,5% пациентов получали рамиприл) [58, 98]. В исследование были включены 3234 пациента (средний возраст 60 лет, 53,1% женщины). Период наблюдения составил 6 месяцев. АЗЛ-М получали 2845 (73%) больных и другую антигипертензивную терапию (преимущественно – рамиприл) – 1052 пациента. Снижение уровня САД в группе АЗЛ-М составило 24,6±19,1 мм рт. ст., в группе иАПФ – 21,3±18,6 мм рт. ст. (р=0,0773), а у пациентов с впервые диагностированной АГ – соответственно 27,3 и 23,4 мм рт. ст. (р=0,0548) [58]. Частота достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) было более высокой в группе АЗЛ-М: 61,1% (95% ДИ 59,0–63,1%) против 56,4% (95% ДИ 53,0–59,8%), p<0,05. По показателям безопасности (частота побочных явлений, уровень гликированного гемоглобина, глюкозы, калия, кратинина, СКФ) группы не отличались.

Метаанализ РКИ, проведенных до марта 2013 г., представили Н. Takagi et al. [116]. В этот метаанализ были включены результаты 7 РКИ и данные 6152 больных с АГ. Результаты этого метаанализа показали, что снижение уровня АД было более значительным в группе больных, которые получали АЗЛ/АЗЛ-М (40 мг), по сравнению с другой антигипертензивной терапией (олмесартан, рамиприл, олмесартан+гидрохлоротиазид, кандесартан, валсартан, хлорталидон). В этой группе был достигнут более низкий уровень САД (на 4,20 мм рт. ст., 95% ДИ –(6,05-2,35) мм рт. ст, р<0,00001), ДАД (на 2,58 мм рт. ст., 95% ДИ – (3,69-1,48) мм рт. ст., p<0,00001), 24-часового САД (на 3,33 мм рт. ст., 95% ДИ – (4,74-1,93) мм рт. ст., р< 0,00001) и 24-часового ДАД (на 2,12 мм рт. ст., 95% ДИ – (2,74-1,49) мм рт. ст., р<0,00001). Результаты этого крупного метаанализа подтвердили большее снижение уровня АД при применении АЗЛ/АЗЛ-М по сравнению с другой антигипертензивной терапией (разными БРА, рамиприлом и диуретиком хлорталидоном) [116].

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М в разных группах пациентов

Сравнительную эффективность и безопасность АЗЛ и олмесартана у больных с ИБС провели в проспективном РКИ DIAMOND с периодом наблюдения 12 недель S. Adachi et al. [19]. В этом РКИ 44 пациента были рандомизированы в группы для получения АЗЛ или олмесартана. Результаты РКИ продемонстрировали, что в группе АЗЛ был достигнут более низкий уровень САД и ДАД по сравнению с группой олмесартана. Целевой уровень АД в группе АЗЛ достигли 78% пациентов (в группе олмесартана – 45% пациентов). При этом различия уровня реактантов острой фазы воспалительного процесса пентраксина 3, высокочувствительного С-реактивного белка и адипонектина между группами выявлено не было. В группе АЗЛ имело место достоверное снижение уровня креатинина, однако и исходный и конечный уровень этого показателя находились в рамках нормальных значений [19].

В исследовании, проведенном H. Rakugi et al., с участием 273 пациентов оценивали влияние АЗЛ на суточный ритм АД у пациентов-дипперов (снижение САД ночью составило 10% и более от исходного) и нон-дипперов (снижение САД ночью составило менее 10% от исходного) [101]. Было показано, что АЗЛ-М в дозе 20– 40 мг вызывает более выраженное снижение АД в ночные часы.

В субанализе исследования, проведенного G.Bakris et al., было показано бóльшее снижение среднего уровня 24-часового САД при применении АЗЛ-М у пациентов с ожирением по сравнению с лечением олмесартаном (40 мг) [24]. Снижение среднесуточного САД при приеме АЗЛ-М в дозе 20 мг составило 9,0 мм рт. ст., в дозе 40 мг 11,9 мм рт. ст. и 80 мг 13,6 мм рт. ст. (в группе олмесартана – 10,9 мм рт. ст.) [24].

Результаты субанализов исследования, проведенного W. White и соавт., на основании данных 24-часового мониторирования уровня АД подтвердили высокую антигипертензивную эффективность АЗЛ-М в дозах 40 и 80 мг у мужчин и женщин, лиц с ожирением и без ожирения, в возрасте моложе 65 лет и 65 лет и старше (данные в статье не представлены, дано только общее заключение по группам) [134]. При этом преимущества АЗЛ-М в снижении уровня АД по сравнению с лечением с использованием олмесартана (40 мг) и валсартана (320 мг) сохранялись в каждой из групп.

Аналогические данные продемонстрировали субанализы исследования, проведенного G. Bonner et al.: антигипертензивная эффективность АЗЛ-М была выше, чем рамиприла, независимо от возраста, пола и индекса массы тела (ИМТ), исходного уровня САД, степени поражения почек [30].

В плацебо-контролируемом РКИ, проведенном W.B. White et al., оценивали антигипертензивную эффективность АЗЛ-М (40 и 80 мг), валсартана (320 мг) и олмесартана (40 мг) у пациентов с АГ и разными нарушениями углеводного обмена (предиабетом и СД 2-го типа) [135]. У этой категории пациентов АЗЛ-М в большей степени снижал уровень клинического и среднесуточного САД.

В небольшом 9-месячном клиническом исследовании, проведенном U. Akira et al., оценивали эффективность и безопасность применения АЗЛ в терапии пациентов с неконтролируемой АГ, находящихся на гемодиализе [122]. В этом исследовании приняли участие 22 пациента с АГ (САД > 160 мм рт. ст. или периодическое повышение уровня САД более 180 мм рт. ст.) в возрасте от 57 до 77 лет, находившихся на гемодиализе и проходившие комплексную медикаментозную терапию, включавшую олмесартан (20-40 мг) более 3 месяцев. Во второй фазе исследования вместо олмесартана всем участникам в аналогичной дозировке был назначен АЗЛ (20-40 мг). Величина среднего уровня САД до перехода с олмесартана на АЗЛ составила 170,7±12,5 мм рт. ст., через месяц после начала терапии АЗЛ средний показатель САД снизился до 158,2±14,0 мм рт.ст., через 6 месяцев до 157,4±14,8 мм рт. ст., через 9 месяцев – до 153,0±17,3 мм рт.ст. (рис. 6). Авторы считают, что выраженный антигипертензивный эффект АЗЛ возникает как результат сочетания его первичного эффекта БАБ и более сильной супрессии симпатической нервной системы, и сделали вывод о том, что, вероятно, прием АЗЛ предпочтителен для контроля АД у пациентов, находящихся на гемодиализе [121].

Рис. 6. Уровень АД у пациентов на гемодиализе при переключении с олмесартана (20-40 мг) на АЗЛ (20-40 мг). Результаты 9-месячного наблюдения [122]

В открытом одноцентровом I фазы в параллельных группах исследовании изучали фармакокинетику АЗЛ и его метаболита М II у 24 пациентов с мягкой, умеренной, тяжелой и терминальной болезнью почек [100]. Наличие болезни почек не оказывало существенного влияния на экспозицию (выявление) АЗЛ (рис. 7). Содержание метаболита М-II выявляли на более высоком уровне по сравнению с группой контроля у пациентов с более серьезным поражением почек. Однако М-II является фармакологически не активным, поэтому его более высокие уровни у этой категории пациентов не оказывают существенного влияния на необходимость коррекции дозы у пациентов с почечными проблемами. Проведение гемодиализа также существенно не влияло на уровни АЗЛ и М-II [100]. Результаты этого исследования еще раз подтвердили данные об отсутствии необходимости корректировать дозу АЗЛ-М у пациентов в зависимости от степени нарушения функции почек или печени [34].

Рис. 7. Плазменная концентрация АЗЛ (мг/л) у больных с различной выраженностью болезни почек и здоровых пациентов [34]

В метааанализе, проведенном W.B. White et al., были проанализированы результаты трех РКИ (3821 пациент с АГ, преддиабетом и СД 2-го типа), в которых сравнивали клиническую эффективность АЗЛ-М (40 и 80 мг), олмесартана (40 мг), валсартана (320 мг) и плацебо [133]. Стратификацию пациентов на подгруппы проводили в зависимости от уровня гликемии (нормогликемия; нарушение метаболизма глюкозы, предшествующие диабету; СД 2-го типа). Согласно данным этого метаанализа, во всех подгруппах АЗЛ-М 80 мг приводил более существенному снижению уровня 24-часового САД, чем валсартан и олмесартан (рис. 8) [133].

Рис. 8. Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с олмесартаном (А) и валсартаном (Б) у больных с различным статусом углеводного обмена [133]

Плейотропная активность АЗЛ-М

Получены множественные, в основном экспериментальные, данные о наличии у АЗЛ плейотропных эффектов.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что блокада АТ-1 рецепторов позволяет предотвращать нарушения углеводного обмена [99], что позволяет ожидать способность АЗЛ-М положительно влиять на его показатели.

В эксперименте с использованием модели спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением, АЗЛ-М улучшал чувствительность периферических тканей к инсулину, снижал гиперинсулинемию и гликемию [75]. В этом экспериментальном исследовании в одну из бедренных вен проводили инфузию глюкозы, в другую – инсулина, а из сонной артерии осуществляли забор крови для анализа. Инфузию инсулина выполняли с постоянной скоростью, а нормальный уровень глюкозы в крови поддерживали за счет корректирования скорости инфузии глюкозы в зависимости от результатов анализа крови. Лечение с использованием АЗЛ-М в дозировке 0,3 и 1 мг/кг в течение 2 недель приводило к повышению скорости инфузии глюкозы, что свидетельствовало, по мнению авторов, о повышении чувствительности тканей к инсулину [75, 146].

Способность АЗЛ-М влиять на инсулинорезистентность доказали также G. Lastra et al., которые оценивали прием АЗЛ-М на параметры углеводного обмена (активность глюкозотранспортных белков и инсулиновую сигнализацию) в красной скелетной мускулатуре крыс линии Спрег-Доули [76].

В экспериментальном исследовании, проведенном M Iwai et al., АЗЛ снижал концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [70]. Способность АЗЛ оказывать такой эффект связывают со способностью этого препарата уменьшать размеры адипоцитов и, в целом, количество эпидидимальной жировой ткани вследствие повышение экспрессии PPAR-g и адипокинов (лептина, адипсина, адипонектина) на поверхности жировых клеток. В данном экспериментальном исследовании толерантность к глюкозе изучали на мышах линии KK-AY (модель развития СД). Животные получали АЗЛ или кандесартан в течение 2 недель. При проведении теста на толерантность к глюкозе применяли глюкозу внутрь (2 г/кг) после голодания на протяжении 16 часов. Тест на чувствительность к инсулину проводили после 4-часового голодания. Инсулин вводили инъекционно (1 ЕД/кг). Результаты проведенного исследования свидетельствовали о том, что лечение АЗЛ на протяжении 2 недель способствовало достоверному повышению толерантности к глюкозе как по сравнению с контролем (р<0,05), так и по сравнению с лечением с применением кандесартана (р<0,05) без существенного повышения секреции инсулина. В группе животных, которые получали АЗЛ, введение инсулина приводило к более выраженному снижению концентрации глюкозы и свободных жирных кислот в крови, чем в группе животных, которые получали кандесартан, или в контрольной группе (р<0,05)[70].

Данные этих экспериментальных исследований создают теоретические предпосылки для изучения клинической эффективности АЗЛ-М у пациентов с АГ на фоне инсулинорезистентности/метаболического синдрома, предполагать его способность оказывать профилактический эффект у пациентов с формирующимся поражением сосудов атеросклеротического генеза и предотвращать сердечно-сосудистые события у пациентов с метаболическими нарушениями. Отчасти такое предположение поддерживают результаты еще одного экспериментального исследования, в котором было показано, что АЗЛ-М дозозависимо уменьшает экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов, способствует стабилизации атеромы аорты у трансгенных мышей [56]. В другом экспериментальном исследовании АЗЛ-М подавлял экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, что сопровождалось уменьшением размера экспериментального инфаркта миокарда [143].

Доказана способность АЗЛ-М восстанавливать параметры эндотелиальной функции у самцов мышей с СД линии КК-АУ [83]. Подопытным животным на протяжении 3 недель вводили 0,005% раствор АЗЛ или 0,005% раствор кандесартана. Исходно у мышей линии KK-AY соотношение уровня фосфорилирования Ser-1177 к уровню дефосфорилирования Th r-495 было нарушено, но полностью восстановилось при введении животным АЗЛ. Более выражено в группе мышей, получающих АЗЛ, чем кандесартан, корригировались нарушения в уровнях экспрессии моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP1), F4/80, NAD(P)H оксидазы (Nox) 2 и Nox4 в стенке аорты и экспрессии фактора некроза опухоли α в околососудистой жировой ткани. Эти результаты дали возможность авторам сделать вывод о том, что АЗЛ восстанавливает параметры эндотелиальной функции более эффективно, чем кандесартан, нормализуя функцию eNOS, а также уменьшая воспаление и окислительный стресс. Этот эффект препарата исследователи связали с его более высокой, чем у кандесартана, аффинностью к АТ₁-рецепторам, что положительно сказывается на активности eNOS и, соответственно, уровне NO, который проявляет вазодилатирующее действие [83].

Получены экспериментальные данные о том, что АЗЛ не только влияет на функциональное состояние сосудистой стенки, но может вызывать обратное ремоделирование ее структурных нарушений [72]. Способность АЗЛ-М (даже в низкой дозе) ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов сосудистой стенки показана в эксперименте с использованием культуры клеток. Этот эффект у АЗЛ-М выражен в большей степени, чем у валсартана [72].

Подобные результаты получены в экспериментальном исследовании, проведенном M. Abdelsaid et al., в котором использовали крыс линии Goto-Kakizaki (крысы без ожирения с СД 2-го типа), у которых имело место значительное ремоделирование цереброваскулярных сосудов (утолщение стенки и накопление в ней белков экстрацеллюлярного матрикса) [18]. Крысам контрольной группы (линии Wistar) и крысам с СД 2-го типа вводили АЗЛ-М (3 мг/кг/сут). В этой дозе АЗЛ-М способствовал снижению уровня глюкозы у лабораторных животных с СД, но не понижал уровень АД. Кроме того, у животных с СД отмечали уменьшение толщины стенки сосудов и площади их поперечного сечения. Авторы сделали вывод о том, что АЗЛ-М вызывает обратное развитие ремоделирования цереброваскулярных сосудов, независимо от снижения уровня АД [18].

Данные экспериментальных работ подтверждают наличие у АЗЛ-М способности снижать экскрецию общего белка и альбумина с мочой, возможно, через активацию различных механизмов, включая нормализацию давления в клубочковых канальцах, ингибирование повреждения подоцитов и подавление пролиферации мезангиальных клеток [75].

В экспериментальном исследовании, проведенном М. Hatanaka et al., изучали способность АЗЛ и кандесартана влиять на солевую чувствительность и транспорт калия в почечных канальцах [65]. В эксперименте участвовали мыши линии C57BL/6, подвергшиеся субтотальной нефрэктомии, которые получали АЗЛ (1,0 мг/кг/сут), кандесартан (0,3 мг/кг/сут) либо плацебо в сочетании с нормальной (0,3%) или высокосолевой (8,0%) диетой. После 2 недель эксперимента в группе АЗЛ отмечали достоверно более низкий уровень АД в светлое время суток по сравнению с таковым в группе кандесартана и плацебо (соответственно 103,1±1,0, 111,7±2,7 и 125,5±2,5 мм рт. ст.; p<0,05 между группами АЗЛ и кандесартана в сравнении с плацебо). Кроме того, в группе АЗЛ отмечали более высокую фракцию экскреции натрия с мочой в темное время суток по сравнению с кандесартаном и плацебо (соответственно 21,37±3,69, 14,17±1,42 и 13,85±5,30%; p<0,05 между группами АЗЛ и кандесартана в сравнении с плацебо).

Анализ кривой «давление/натрийурез» показал, что применение АЗЛ способствовало восстановлению солевой чувствительности. Методы иммунофлуоресценции и вестрен-блоттинга продемонстрировали более низкий уровень белка натрий-водородного обменника 3 (Na+-H+ exchanger-3 – NHE3), представляющего собой важный транспортер натрия в проксимальных канальцах почки, в группе АЗЛ, но не в группах кандесартана и плацебо. В тоже время, АЗЛ не оказывал влияния на уровень транскрипции NHE3. Авторы исследования не обнаружили повышения экспрессии транспортеров натрия, а повышенный ток воды и натрия авторы объяснили невсасываемостью с участием NHE3. Авторы статьи утверждают, что подтвердили представленный выше механизм, применив культивированные клетки проксимальных канальцев опоссума. Полученные результаты свидетельствовали, что ингибитор протеасом, но не лизосом, блокировал индуцированное АЗЛ снижение экспрессии белка NHE3, дав возможность предположить, что применение АЗЛ способствует повышению убиквитинирования NHE3, то есть, был сделан вывод о том, что применение АЗЛ (но не кандесартана) способствует улучшению солевой чувствительности, вероятно, посредством уменьшения экспрессии NHE3 через механизм убиквитин-протеасомальной деградации [65].

В экспериментальном исследовании, проведенном A. Antunes de Araujo et al., прием лабораторными животными (сирийские хомяки) АЗЛ в дозе 1 мг/кг предупреждал экспериментально индуцированное введением 5-флуороурацила повреждение слизистой оболочки ротовой полости, подавлял процессы воспаления и инфильтрацию клеток по данным гистологического анализа, повышал присутствие гранулированной ткани [22]. Авторы исследования объяснили такой результат способностью препарата повышать уровень противовоспалительного интерлейкина-10 (p<0,01), снижать уровень миелопероксидаз (p<0,01), малонового диальдегида (p<0,5), фактора некроза опухоли α (p<0,05) и интерлейкина-1b (p<0,05), усиливать процессы тканевой репарации за счет стимуляции факторов роста, вызывающих миграцию фибробластов и кератиноцитов, вовлекающихся в процессы ангиогенеза и реэпитализации [22].

Рис. 9. Возможные плейотропные эффекты и механизмы действия АЗЛ-М у пациентов с АГ и неблагоприятными метаболическим профилем (адаптировано по [57])

Примечание: TNFa - фактор некроза опухоли α; PPAR - рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами; 11β-HSD1 - 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа;
NOS – NO-синатаза; MDA – малоновый диальдегид; NOX - НАДФ-оксидаза;
MAРK – Митоген-активированные протеинкиназы;
РАІ-1- ингибитор активатора плазминогена 1 типа

Результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о наличии у АЗЛ плейотропных эффектов, которые могут быть полезными при лечении больных с АГ, уже получают подтверждение в клинической практике. В 12-недельном проспективном наблюдательном исследовании в двух группах больных (лечение с применение АЗЛ-М или другой антигипертензивной терапии) с нестабильным уровнем офисного АД изучали возможности АЗЛ-М в лечении АГ у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт [3]. В этом исследовании оценивали суточный профиль АД, динамику функциональных нарушений, связанных с неврологическим дефицитом (индекс Бартела). Когнитивные функции оценивали по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE). Изучали динамику некоторых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины, гликированного гемоглобина, фибриногена, Д-димера, величину СКФ, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время). После лечения с применением АЗЛ-М на протяжении 12 недель уровень САД составил 130,0 мм рт. ст. (95% ДИ 125,0-135,5 мм рт. ст.), ДАД – 79,5 мм рт. ст (95% ДИ 72,0-85,0 мм рт. ст.) (по сравнению с исходным уровнем соответственно р=0,005 и р=0,013). К концу периода наблюдения уровень функциональной активности, оцениваемый по индексу Бартела, в обеих группах достоверно статистически значимо увеличился (p<0,05), однако достоверное улучшение когнитивных функций имело место только в группе пациентов, получающих АЗЛ-М (p=0,003). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что терапия АЗЛ-М более эффективна для снижения уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт, чем другая антигипертензивная терапия, а также позволяет улучшить когнитивных функций у этой категории пациентов [3].

Еще в одном нерандомизированном исследовании с участием 120 больных с АГ I–II степени было показано, что АЗЛ-М, применяемый в виде монотерапии в течение 3 месяцев в дозах 40 и 80 мг, не только является эффективным антигипертензивным средством, но и достоверно улучшает показатели жесткости артерий эластического и смешанного типа, что способствует уменьшению ригидности сосудистой стенки, предотвращает ремоделирование сосудов и развитие атеросклеротических изменений . Кроме того, в этом исследовании было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня глюкозы крови и уменьшение показателя микроальбуминурии на фоне лечения АЗЛ-М. Преимущества применения АЗЛ-М состояли также в улучшении показателей качества жизни пациентов и снижении уровня тревоги по шкале Гамильтона [13].

Заключение

Таким образом, АЗЛ-М – новый БРА, рекомендован FDA для лечения больных с АГ в 2011 г. Является пролекарством, в организме быстро гидролизуется до активного АЗЛ, который имеет теоретические предпосылки большей клинической эффективности по сравнению с другими представителями класса [35, 90, 131]:

• более прочное связывание с АТ₁-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними по сравнению с другими БРА;
• максимальное среди всех БРА ингибирование специфического соединения ангиотензина II с АТ₁-рецепторами;
• максимальную прочность связывания, что не позволяет избытку ангиотензина II вытеснять АЗЛ из связи с АТ₁-рецепторами;
• наличие свойств обратного агониста АТ₁-рецепторов;
• наличие свойств частичного агониста PPAR-g;
• липофильность.

Антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими БРА доказана в РКИ высокого качества (преимущественно в многоцентровых в параллельных группах двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях), продемонстрировавших большую клиническую эффективность АЗЛ-М по сравнению с:

• плацебо и олмесартаном [24, 92];
• валсартаном [114];
• валсартаном и олмесартаном [134];
• кандесартаном [101].

Результатами РКИ высокого качества подтверждена бóльшая антигипертензивная эффективность АЗЛ-М по сравнению с другими антигипертензивными препаратами:

• рамиприлом [30];
• другой антигипертензивной терапией (85% пациентов получали рамиприл) [58, 98];
• олмесартаном, рамиприлом, комбинированной терапией олмесартан+гидрохлоротиазид, кандесартаном, валсартаном [116].

АЗЛ-М в контролируемых РКИ продемонстрировал антигипертензивную эффективность и преимущества в разных группах пациентов:

• у больных с ИБС [19];
• у пациентов с ожирением [24];
• у мужчин и женщин, лиц с ожирением и без ожирения, в возрасте моложе и старше 65 лет [30, 135];
• у пациентов с разными нарушениями углеводного обмена (предиабетом и СД 2-го типа) [133, 134];
• у пациентов с неконтролируемой АГ, находящихся на гемодиализе [122];
• у пациентов с мягкой, умеренной, тяжелой и терминальной болезнью почек [100];
• у пациентов с различным суточным профилем повышения уровня АД [101].

Получены множественные, в основном экспериментальные, данные о наличии у АЗЛ плейотропных эффектов, в частности, способность:

• снижать концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [70];
• улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину, снижать гиперинсулинемию и гликемию у спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением [75, 146];
• влиять на инсулинорезистентность в красной скелетной мускулатуре крыс линии Спрег-Доули [76];
• уменьшать экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов, стабилизировать атерому аорты у трансгенных мышей [56];
• подавлять экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, уменьшать размер экспериментального инфаркта миокарда [143];
• восстанавливать параметры эндотелиальной функции у самцов мышей с СД линии КК-АУ [83];
• вызывать обратное ремоделирование структурных нарушений сосудистой стенки, ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов в культуре клеток [72];
• уменьшать толщину сосудистой стенки и накопление в ней белков экстрацеллюлярного матрикса у крыс линии Goto-Kakizaki (с СД 2-го типа без ожирения) [18];
• снижать экскрецию общего белка и альбумина с мочой [75];
• повышать солевую чувствительность и транспорт калия в почечных канальцах у мышей линии C57BL/6, подвергшихся субтотальной нефрэктомии [65];
• предупреждать экспериментально индуцированное введением 5-флуороурацила повреждение слизистой оболочки ротовой полости вследствие подавления процессов воспаления и инфильтрацию клеток по данным гистологического анализа у сирийские хомяков за счет повышением уровня интерлейкина-10, снижения уровня миелопероксидаз, малонового диальдегида, фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1b, усиления процессов тканевой репарации со стимуляцией факторов роста, вызывающих миграцию фибробластов и кератиноцитов, вовлекающихся в процессы ангиогенеза и реэпитализации [22].

Имеются результаты первых клинических исследований, в которых плейотропные эффекты АЗЛ-М отмечены в клинической практике:

• бóльшая эффективность в снижении уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт, улучшение когнитивных функций по шкале MMSE у этой категории пациентов [3];
• улучшение показателей жесткости артерий эластического и смешанного типа, уменьшение ригидности их сосудистой стенки, предотвращение ремоделирования сосудов и развития атеросклеротических изменений у больных с АГ [13];
• снижение уровня глюкозы крови и уменьшение показателя микроальбуминурии [13];
• улучшение показателей качества жизни и снижение уровня тревоги по шкале Гамильтона у больных с АГ [13].