Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 4

Сидорова Людмила Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент, начальник научно-методического отдела Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь»

Новая фиксированная комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон

Клиническая эффективность новой комбинации антигипертензивных препаратов АЗЛ-М + хлорталидон, в том числе в виде ФК АЗЛ-М/хлорталидон, сегодня уже изучена в большом количеств РКИ. Доказательная база компонентов этой комбинации была представлена выше.

Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон

В открытом 26-недельном исследовании III фазы (с 6 неделями двойного-слепого плацебо-контролируемого этапа) изучали эффективность монотерапии АЗЛ-М и комбинации этого препарата с хлорталидоном у 418 пациентов с АГ [73]. Первичной конечной точкой было снижение уровня ДАД. В открытой фазе исследования дозы АЗЛ-М титровали от 40 до 80 мг на протяжении 4 недель. Хлорталидон добавляли при необходимости достичь целевого уровня ДАД. В конце открытой фазы снижение уровня ДАД составило 23/16 мм рт. ст. Наиболее частыми осложнениями терапии было головокружения (8,9% случаев) и головная боль (7,2% случаев). Серьезные нежелательные явления отметили у 8 пациентов (1,9% случаев), повышение уровня креатинина с возвращением к нормальным величинам при отмене препарата отмечено у 9 пациентов (2,2% случаев). Различия в уровнях снижения ДАД в группах АЗЛ-М и плацебо составило 7,8 мм рт. ст. (95% ДИ -(9,8-5,8) мм рт. ст., p<0,001). В этом исследовании АЗЛ-М самостоятельно или в комбинации с хлороталидоном продемонстрировал хорошую переносимость [73].

В 56-недельном открытом исследовании III фазы с дизайном «treat-to-target» доказана высокая антигипертензивная эффективность, безопасность и хорошая переносимость комбинированной терапии АЗЛ-М+диуретик у больных с АГ (средний уровень исходного давления 152/100 мм рт. ст.) [63]. Все пациенты, включенные в исследование, получали АЗЛ-М в дозе 40 мг, которую повышали до 80 мг при хорошей переносимости. После 8 недель терапии пациентам, у которых не был достигнут целевой уровень АД, назначали хлорталидон 25 мг (120 пациентов) или гидрохлоротиазид 12,3-25 мг (99 пациентов). Нежелательные эффекты наблюдали в среднем в 75,9% случаев (в группе, получающих хлорталидон в 73,7%, в группе гидрохлоротиазида – в 78,5% случаев). Наиболее часто имело место головокружение (14,3%), головная боль (9,9% и усталость (7,2%). Снижение уровня клинического АД составило в группе хлорталидона 25,2/18,4 мм рт. ст., в группе гидрохлоротиазида – 24,2/17,9 мм рт. ст. Результаты этого исследования показали, что терапия на базе АЗЛ-М хорошо переносится в комбинации с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком более эффективна, чем монотерапия АЗЛ-М [63].

Рис. 14. Антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон в разных дозовых сочетаниях [112]

В РКИ, проведенном D. Sica et al., также оценивали эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон по сравнению с компонентами, которые ее составляют [112]. С этой целью пациенты с исходным уровнем САД 160–190 мм рт. ст. (n=1714), включенные в исследование, были рандомизированы в группы монотерапии АЗЛ-М в дозах 20, 40 и 80 мг или в группы монотерапии хлорталидоном в дозах 12,5 и 25 мг, или в группы их комбинаций в различных дозовых сочетания. Более выраженное снижение уровня АД по данным его офисного измерения и суточного мониторирования наблюдали после 8 недель применения всех 6 дозовых комбинации по сравнению с монотерапией отдельными составляющими в тех же дозах. Антигипертензивный эффект комбинированной терапии не зависел от возраста, пола, индекса массы тела, почечной функции и статуса СД. Хотя антигипертензивный эффект был дозозависимым, при применении доз 80 мг/25 мг и 40 мг/25 мг – не различался (рис. 14). Целевого уровня САД и ДАД чаще достигали пациенты, получающие комбинированную терапию в дозе 40 мг/25 мг, чем в группах пациентов, получающих монотерапию компонентами комбинации в тех же дозах (рис. 15). Было показано также, что добавление АЗЛ-М к хлорталидону снижало степень гипокалиемии и этот эффект также был дозозависимым [112].

Еще в одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, изучали эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлороталидон в 2 двух дозовых режимах (40 мг+25 мг и 80 мг+25 мг) по сравнению с терапией хлорталидоном (25) + плацебо [113]. Всего в исследовании принял участие 551 пациент, период наблюдения составил 6 недель. Изменение среднего уровня САД по сравнению с исходным (первичная конечная точка) было более значительным в обеих группах комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон в различных дозовых сочетаниях, чем в группе монотерапии хлорталидоном (соответственно 31,7 и 31,3 мм рт. ст. против 15,9 мм рт. ст.). Ту же закономерность выявили при анализе клинического уровня САД: снижение уровня АД составило в группах АЗЛ-М+хлорталидон 36,2 и 34,4 мм рт. ст., в группе хлорталидона+плацебо – 21,8 мм рт. ст. Частота ответа на лечение по предварительно определенным критериям составило в группе хлорталидона 63,5%, в группах АЗЛ-М+хлорталидон 87,7% (при дозовом режиме 40 мг+25 мг) и 84,1% (при дозовом режиме 80 мг+25 мг)[113].

В обзоре, проведенном K. Zaiken et al., было показано, что антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон выше, чем монотерапии хлорталидоном (p<0,05) [144].

В многоцентровом двойном слепом 8-недельном РКИ, проведенном D. Collier et al., оценивали эффективность ФК АЗЛ-М/хлорталидоном в двух дозовых режимах (40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг) по сравнению с монотерапией АЗЛ-М в дозе 40 мг у 395 больных [39]. Изменение клинического уровня САД на протяжении 8-ми недель рандомизации (первичная конечная точка) было достоверно более значительным в обеих группах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (соответственно 15,8, 21,1 и 6,4 мм рт. ст.). Целевого уровня САД к концу периода наблюдения достигли 35,3% пациентов, получавших монотерапию АЗЛ-М, 62,7% пациентов, получавших комбинированную терапию АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/12,5 мг) и 77,8% пациентов, получавших комбинированную терапию АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/25 мг), целевого уровня ДАД в этих группах достигли соответственно 60,2, 81 и 85,9% пациентов, не отвечавших на предшествующую антигипертензивную терапию. Эти показатели в группах комбинированной терапии были достоверно выше, чем у пациентов группы монотерапии [39].

Рис. 15. Частота достижения целевого уровня САД и ДАД в группе комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и в группах монотерапии АЗЛ-М и хлорталидоном [112]

Большая антигипертензивная эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон по сравнению с комбинированной терапией АЗЛ-М+гидрохлоротиазид и олмесартан+гидрохлоротиазид была показана в обзоре, проведенном J.W.M. Cheng et al. [37].

Эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон (АЗЛ-М/хлорталидон) по сравнению с эффективности другой комбинированной антигипертензивной терапии

В двойном слепом РКИ, проведенном D. Pierini et al., оценивали эффективность комбинированной 10-недельной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и АЗЛ-М+гидрохлоротиазид [95]. Пациенты с АГ (исходный уровень АД 164,6/95,4 мм рт. ст.), включенные в исследование (n=609), в первые 2 недели получали АЗЛ-М в дозе 40 мг в сутки, затем к терапии добавляли хлорталидон или гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг. При недостижении целевого уровня АД (30,8% пациентов из группы АЗЛ-М+хлорталидон и 45,9% пациентов из группы АЗЛ-М+гидрохлоротиазид, р<0,001) дозу диуретика удваивали. Эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон была выше, чем эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+гидрохлоротиазид (после 6 недель лечения разница в снижении уровня АД между этими группами составила по данным офисного измерения САД 5,6 мм рт. ст., по данным суточного мониторирования – 5,8 мм рт. ст., р<0,0001). Целевого уровня АД при применении комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон достигли 71,5% пациентов, а при применении комбинированной терапии АЗЛ-М+гидрохлоротиазид 62,3% пациентов (р=0,013) [95].

В двойном слепом, контролируемом с помощью двух плацебо 10-недельном РКИ, проведенном G Bakris et al., сравнивали эффективность ФК АЗЛ-М (40 мг)/хлорталидон (12,5 мг) и комбинированной терапии АЗЛ-М (40 мг) + гидрохлоротиазид (12,5 мг) у больных с АГ II стадии и уровнем САД 160-190 мм рт. ст. После 10 недель лечения снижение уровня САД в группе АЗЛ-М/хлорталидон составило 37,8 мм рт. ст, в группе АЗЛ-М+гидрохлоротиазид – 32,8 мм рт. ст. (р<0,05). К концу периода наблюдения целевого уровня АД достигли 71,5% группы АЗЛ-М/хлорталидон и 62,3% группы АЗЛ-М+гидрохлоротиазид (р между группами <0,05) [25].

В многоцентровом в параллельных группах двойном слепом 8-недельном РКИ, проведенном W.Cushman et al., доказан бóльший антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М/хлорталидон по сравнению с комбинированной терапией олмесартан/гидрохлоротиазид (рис. 16) [42]. В исследовании принял участие 1071 больной с АГ 2 степени и исходным уровнем суточного АД 150/88 мм рт. ст. Целевого уровня АД к концу периода наблюдения (12 недель) достигли 74,6% пациентов, принимавших ФК олмесартан/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг, 83,9% пациентов, получавших ФК АЗЛ-М/хлорталидон 80 мг/25 мг и 81,4% пациентов, получавших ФК АЗЛ-М/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг [42].

В 52-недельном открытом исследовании, проведенном J.M Neutel et al., изучали долговременную безопасность и переносимость ФК АЗЛ-М/хлорталидон и ФК олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид у больных с АГ (клинический уровень САД 160-190 мм рт. ст.) [88]. Терапию начинали либо ФК АЗЛ-М/хлорталидон 40 мг/12,5 мг (n=419), либо ФК олемесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 20 мг/12,5 мг (n=419). Для достижения целевого уровня АД дозу обоих препаратов увеличивали до 52-ой недели: ФК АЗЛ-М/хлорталидон до 80 мг/25 мг, ФК олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид до 40 мг/25 мг в США и до 20 мг/25 мг в центрах Европы. Нежелательные/серьезные нежелательные реакции на лекарственные средства зафиксировали у 87,5%/5,7% пациентов, получавших ФК на базе АЗЛ-М и у 76,4%/6,2% пациентов – на базе олмесартана медоксомила. Наиболее частыми нежелательными эффектами были головокружение (16,3% против 12,6%), повышение уровня креатинина (21,5% против 8,6%), головная боль (7,4% против 11%) и назофарингит (12,2% против 11,5%). Большее снижение уровня АД в группе пациентов, получавших АЗЛ-М/хлорталидон, отмечалось уже после 2 недель лечения и сохранялось до конца периода наблюдения, несмотря на то, что повышать дозу в этой группе потребовалось меньшему количеству пациентов (32,3% против 48,9% в группе олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида) [88].

Рис. 16. Антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М/хлорталидон по сравнению с комбинированной терапией олмесартан/гидрохлоротиазид [42]

В 2013 г. группа исследователей, длительное время занимающихся изучение эффективности АЗЛ-М и его комбинаций, представили результаты объединенного анализа трех РКИ III фазы, в котором проанализировали эффективность ФК АЗЛ-М/хлорталидон (40 мг/12,5 мг с возможностью увеличения дозы до 40/25 мг) по сравнению с ФК АЗЛ-М/гидрохлоротиазид (40 мг/12,5 мг с возможностью увеличения дозы до 40 мг/25 мг) и ФК олмесартан/гидрохлоротиазид (40 мг/12,5 мг с возможностью титрации дозы до 40 мг/25 мг). В этом исследовании по всем анализируемым позициям (титрование препаратов до целевого уровня САД по данным клинического и суточного уровня САД, в том числе при форсированном титровании препаратов) ФК АЗЛ-М/хлорталидон имела преимущества в снижении уровня АД по сравнению со всеми другими ФК сравнения (АЗЛ-М/гидрохлоротиазид, олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид). При этом была выявлена зависимость степени снижения уровня САД от его исходного уровня (тяжести АГ). Так, например, по данным оценки клинического САД в различных исследованиях снижение его уровня составляло у пациентов с мягкой АГ (140-160 мм рт. ст.) 32,9-36,8 мм рт. ст, у пациентов с умеренной АГ (160-180 мм рт. ст.) 38,4-43,2 мм рт. ст. и у пациентов с тяжелой АГ (≥180 мм рт. ст.) – 48,3-53,1 мм рт. ст.). У пациентов, получавших ФК олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, это снижение составило соответственно 25-31,2 мм рт. ст., 33,1-37,9 мм рт. ст. и 36,3-47,6 мм рт. ст. [43].

Другие комбинации АЗЛ-М

В уже упомянутом обзоре, проведенном K. Zaiken et al., было также продемонстрировано, что антигипертензивный эффект комбинированной терапии АЗЛ-М+амлодипин выше, чем монотерапии амлодипином (- 24,79 мм рт. ст. против -13,6 мм рт. ст., р<0,05), а комбинированной терапии АЗЛ-М+рамиприл выше, чем монотерапии рамиприлом (соответственно -20,63 мм рт. ст. против -12,2 мм рт. ст., p<0,05) [144].

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ III фазы (n=567), проведенном M.A. Weber et al., сравнивали клиническую эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М (40 и 80 мг)+амлодипин (5 мг) по сравнению с терапией амлодипин (5 мг)+плацебо. Снижение среднесуточного САД по сравнению с исходным уровнем после 6 недель терапии (первичная конечная точка) было достоверно более значительным в группах комбинированной терапии АЗЛ-М+амлодипин (в дозе 40 мг+5 мг на 24,8 мм рт. ст., в дозе 80+5 мг 24,5 мм рт. ст.), чем в группе амлодипин+плацебо (13,6 мм рт. ст.). Также достоверным были различия в изменении уровня клинического САД между группами комбинированной терапии АЗЛ-М+амлодипин и группами лечения амлодипин + плацебо (снижение уровня клинического САД по сравнению с исходным составило в группах комбинированной терапии на базе АЗЛ-М 27 мм рт. ст. и 25,5 мм рт. ст., в группе амлодипина+-плацебо – 15,9 мм рт. ст). Целевые показатели уровня АД <140/90 мм рт. ст. (<130/80 мм рт. ст. для пациентов с хронической болезнью почек или СД 2-го типа) достигли 23,3% пациентов, получающих монотерапию амлодипином, 41,3% пациентов группы АЗЛ-М+амлодипин 40 мг+5 мг и 37,3% пациентов группы АЗЛ-М+амлодипин 80 мг/55 мг (различия показателей по сравнению с группой амлодипина в обеих дозовых группах комбинированной терапии на базе АЗЛ-М были достоверными) [130].

Заключение

РКИ, в которых оценивали клиническую эффективность новой комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и новой ФК АЗЛ-М/хлорталидон условно можно разделить на несколько групп.

РКИ, в которых проводили сравнительную оценку комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон или АЗЛ-М/хлорталидон по сравнению с антигипертензивной эффективностью монотерапии компонентами комбинации. В этих РКИ была доказана большая эффективность такой комбинации по сравнению с монотерапией АЗЛ-М [39, 63, 73, 112, 113] и монотерапией хлорталидоном [144].

РКИ, в которых сравнивали антигипертензивную эффективность комбинированной терапии АЗЛ-М+хлорталидон и другой антигипертензивной терапии, доказаны преимущества новой комбинации по сравнению с комбинированной терапией:

АЗЛ-М+гидрохлоротиазид [25, 37, 95];
АЗЛ-М/гидрохлоротиазид [43];
олмесартан+гидрохлоротиазид [37];
олмесартан/гидрохлоротиазид [42].

Результаты РКИ подтвердили также хороший профиль безопасности ФК АЗЛ-М/хлорталидон [63, 73, 88].

Появились результаты РКИ, в которых изучали антигипертензивную эффективность комбинированной терапии на базе АЗЛ-М: АЗЛ-М+амлодипин по сравнению с монотерапией амлодипином [130 144], АЗЛ+рамиприл по сравнению с рамиприлом [144]. Необходимо отметить, что последняя комбинация (комбинация БРА и иАПФ) в настоящее время не является рекомендованной.

Таким образом, сегодня уже имеется убедительная доказательная база антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей АЗЛ-М и хлорталидон – наиболее мощных представителей групп иАПФ и диуретиков. Каждый из компонентов этой комбинации имеет свой путь в клинической практике и убедительные данные выраженного антигипертензивного эффекта. Хлорталидон доказал способность оказывать влияние на параметры выживаемости пациентов с АГ, АЗЛ-М имеет несколько экспериментальных и единичных клинических исследований, в которых доказаны плейотропные эффекты этого препарата, которые дают возможность надеяться на способность этого препарата улучшать параметры выживаемости пациентов с АГ, что будет подтверждено в РКИ с оценкой жестких конечных точек.

Сегодня имеются доказательства большей антигипертензивной эффективности ФК АЗЛ-М/хлорталидон по сравнению с антигипертензивной эффективностью монотерапии компонентами комбинации в тех же дозах при небольшом количестве нежелательных эффектов, что позволяет говорить о полном соответствии ФК АЗЛ-М/хлорталидон всем требованиям, предъявляемым к ФК FDA, CPMP, SWP, ВОЗ. Необходимо также отметить, что диуретик хлорталидон, убедительно доказавший свое преимущество по сравнению с гидрохлоротиазидом, в виде отдельной лекарственной формы на фармацевтическом рынке Украины не представлен. Поэтому его преимущества могут быть использованы при выборе ФК, в состав которой этот диуретик входит.

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 5

Литература

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 6

Приложение 1; Приложение 2; Приложение 3