Оценка результатов перехода на терапию многокомпонентными препаратами полипилл: ретроспективный анализ результатов исследований в рамках проекта SPACE Collaboration

Руфь Уэбстер, Крис Буллен, Аннушка Пейтэл, Ванесса Селак, Сандрин Степьен, Саймон Том, Энтони Роджерс

Препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), содержащие несколько ключевых лекарственных средств («полипилл»), в настоящее время доступны в нескольких десятках стран. В научной среде существует значительный интерес по отношению к эффективности перехода от стандартных протоколов лечения ССЗ к терапии препаратами полипилл, особенно теми многокомпонентными препаратами, которые содержат лекарственные средства в субмаксимальных дозах. Результаты данного анализа свидетельствуют о том, что переход на терапию с помощью препаратов полипилл связан с повышением комплаентности пациентов (на основании их самоотчетов), с оптимальным сочетанием вариантов лечения, снижением показателей артериального давления (АД) и снижением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Введение

Существует значительное число протоколов профилактического лечения пациентов с высоким риском развития ССЗ. Из-за особенностей доступности индивидуализированного лечения не удалось обеспечить достаточно высокий охват населения планеты рекомендованными препаратами для профилактики ССЗ. В странах с высоким уровнем дохода на душу населения всего лишь около 50% больных принимают рекомендованные комбинации антигипертензивных и антиагрегантных препаратов [1], причем в странах с низким душевым доходом охват пациентов такой терапией еще хуже [2].

Комбинированные препараты с фиксированной дозой лекарственных средства (КПФДЛС) для лечения и профилактики ССЗ (препараты полипилл, содержащие гипотензивные средства, статины, а в некоторых случаях и ацетилсалициловую кислоту) повышают приверженность пациентов лечению [3–5], однако такое преимущество может быть сведено к нулю в том случае, если компоненты полипилл обладают меньшей терапевтической эффективностью по сравнению с аналогичными препаратами, применяемыми раздельно. Особую озабоченность вызывает сниженная эффективность симвастатина, входящего в состав некоторых препаратов полипилл, по сравнению с аторвастатином и розувастатином. Высказывались предположения, что этот недостаток может перечеркнуть все преимущества полипилл в отношении повышения комплаентности больных [6]. Отсутствие возможности постепенного подбора оптимальной дозы компонентов полипилл также привело к появлению предположений о снижении профилактического потенциала таких лекарств для контроля факторов риска по сравнению с традиционными подходами к персонализированной терапии [6].

SPACE Collaboration является международной группой исследователей, которые провели три сходных по характеру, крупномасштабных рандомизированных исследования, посвященных терапии с помощью полипилл в сравнении со стандартной терапией пациентов, страдающих ССЗ, либо с высоким риском развития таких заболеваний.

Методы

В ходе трех исследований, проведенных в рамках проекта SPACE Collaboration, было проведено сравнение эффективности и других показателей терапии с помощью многокомпонентного препарата полипилл и стандартной терапии у пациентов с выявленными ССЗ, а также у лиц с повышенным риском развития таких болезней. Для анализа использовались данные по 3 140 пациентам.

Большинство больных составляли мужчины; средний возраст участников – 62 года (Table 2). На исходном уровне средние показатели систолического артериального давления (САД) составляли 139 мм рт. ст., а средние показатели концентрации ЛПНП были равны 2,4 ммоль/л. Приблизительно у 75% участников ранее было диагностировано заболевание сердечно-сосудистой системы. На исходном уровне 91% участников был назначен прием по меньшей мере одного гипотензивного препарата, 84% принимали статины, а антиагрегантные препараты принимали 87%. 74% был назначен прием препаратов из всех трех групп.

Участники были разделены на группы в зависимости от мощности принимаемого им статина и количества видов препаратов для снижения АД, которые они принимали до начала исследования. С помощью моделей постоянных эффектов были определены комплаентность больных, а также показатели САД и ЛПНП.

У пациентов, рандомизированных в группу полипилл, имелся выбор из 2-х вариантов: комбинированный препарат, содержавший 75 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг симвастатина, 10 мг лизиноприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида либо + 50 мг атенолола. Допускался прием участниками исследования дополнительно антиагрегантных препаратов, лекарственных средств для лечения гиперлипидемии и антигипертензивных препаратов, которые могли быть назначены их постоянными лечащими врачами для достижения целевых уровней АД и ЛПНП. Если участник исследования по каким-либо причинам прекращал прием препаратов полипилл, лечащий врач получал рекомендацию вновь назначить такому больному прием соответствующих препаратов раздельно. Вместе с тем, лечащие врачи не были ограничены в выборе препаратов для замены полипилл (например, они имели возможность назначать любой препарат из группы статинов в любой дозе).

Прием участниками тех или иных препаратов документировался на исходном уровне перед началом исследования, фиксировались также любые изменения, которые устанавливались в ходе контрольных посещений.

Результаты

Прием полипилл был связан с улучшением показателей САД 12 месяцев спустя после начала исследования, однако такое улучшение зависело от показателей АД на исходном уровне: −3,3, −5,9, −2,5 и +1мм рт. ст. у пациентов, принимавших 0, 1, 2 и 3+ антигипертензивных препарата до начала исследования. Относительно уровня ЛПНП, через 12 месяцев после начала приема полипилл были зафиксированы следующие показатели:

У пациентов, не принимавших статины вообще – −0.21ммоль/л; 95% ДИ: от −0,34 до −0,07; у больных, принимавших статины с меньшей эффективностью −0.16ммоль/л; 95% ДИ: от −0,29 до −0,04 и у пациентов, принимавших статины, обладающие одинаковой эффективностью −0.14ммоль/л; 95% ДИ от −0,26 до −0,02.

Распределение по категориям в зависимости от интенсивности лечения

Дозировка индивидуально назначенных статинов классифицировалась как менее эффективная, обладающая равной эффективностью либо более эффективная по сравнению с дозой симвастатина в 40 мг, содержавшейся в капсуле исследуемого полипилл. Такое распределение по категориям было проведено в соответствии с опубликованными ранее критериями эквивалентности (Таблица 1 – Table 1).

Антигипертензивные препараты подвергались распределению по категориям в соответствии с критериями монотерапии, терапии двумя препаратами, тремя либо как компонент четырех видов лечения, проводившихся параллельно.

Количество (видов) препаратов для антигипертензивной и антигиперлипидемической терапии определялось на основании информации обо всех препаратах, которые принимал участник исследования, вне зависимости от того, являлись ли такие препараты компонентом полипилл или принимались раздельно.

Изменения в количестве принимаемых препаратов для снижения АД от исходного уровня и до истечения 12 месяцев после начала исследования

12 месяцев спустя после начала исследования данные отсутствовали по 171 пациентам из группы стандартной терапии и по 145 больным из группы приема полипилл. На исходном уровне 67% пациентов принимали по меньшей мере 2 препарата. 12 месяцев спустя после начала исследования 83% больных из группы стандартной терапии принимали такое же количестве антигипертензивных препаратов, что и на исходном уровне. 5% больных принимали меньше таких лекарств, в то время как 12% участников пришлось увеличить количество принимаемых препаратов для снижения АД.

В группе полипилл через 12 месяцев после начала исследования 52% больных из группы стандартной терапии принимали такое же количестве антигипертензивных препаратов, что и на исходном уровне. 9% больных принимали меньше таких лекарств, в то время как 39% участников пришлось увеличить количество принимаемых препаратов для снижения АД. Наибольшее увеличение количества принимаемых гипотензивных препаратов наблюдалось у тех пациентов, которые на исходном уровне принимали 0-1 таких препаратов (это соответствовало рандомизации в ту группу полипилл, которой назначался многокомпонентный препарат, содержавший 2 антигипертензивных средства).

Изменения в интенсивности антигиперлипидемической терапии от исходного уровня и до истечения 12 месяцев после начала исследования

Интенсивность антигиперлипидемической терапии у участников из группы стандартной терапии в основном оставалась без изменений. Вместе с тем, в этой группе интенсивность такого лечения уменьшилась у 4% испытуемых, а у 8% она увеличилась. В группе полипилл интенсивность антигиперлипидемической терапии уменьшилась у 22% участников, у 32% она осталась без изменений, а 37% начали получать более интенсивную терапию статинами.

Выводы

Применение стратегии полипилл обеспечивало улучшение контроля факторов риска у большинства пациентов вне зависимости от интенсивности персонализированной терапии на исходном уровне. Такое улучшение было наиболее выраженным у тех участников, у которых на исходном уровне наблюдалась низкая комплаентность, либо не получавших лечения в должном объеме. Такие пациенты составляют большинство в масштабах всей планеты. Использование многокомпонентных препаратов полипилл может способствовать снижению многих факторов риска с меньшими затратами и меньшим дискомфортом для пациентов.

Литература:

1. R.J. Webster, E.L. Heeley, D.P. Peiris, et al., Gaps in cardiovascular disease risk management in Australian general practice, Med. J. Aust. 191 (2009) 324–329.
2. S. Yusuf, S. Islam, C.K. Chow, et al., Use of secondary prevention drugs for cardiovas- cular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey, Lancet 378 (2011) 1231–1243.
3. R. Webster, A. Patel, V. Selak, et al., Effectiveness of fixed dose combination medication (‘polypills’) compared with usual care in patients with cardiovascular disease or at high risk: a prospective, individual patient data meta-analysis of 3140 patients in six countries, Int. J. Cardiol. 205 (2016) 147–156.
4. J.M. Castellano, G. Sanz, J.L. Penalvo, et al., A polypill strategy to improve adherence: results from FOCUS (Fixed-dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention) Project, J. Am. Coll. Cardiol. (2014).
5. P. Bramlage, H. Sims, J. Minguet, C. Ferrero, The polypill: an effective approach to increasing adherence and reducing cardiovascular event risk, Eur. J. Prev. Cardiol. 24 (2017) 297–310.
6. R. Webster, J.M. Castellano, O.K. Onuma, Putting polypills into practice: challenges and lessons learned, Lancet 389 (2017) 1066–1074.
7. R. Webster, A. Patel, L. Billot, et al., Prospective meta-analysis of trials comparing fixed dose combination based care with usual care in individuals at high cardiovascular risk: the SPACE Collaboration, Int. J. Cardiol. 170 (2013) 30–35.
8. S. Thom, N. Poulter, J. Field, et al., Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial, JAMA 310 (2013) 918–929.
9. A. Patel, A. Cass, D. Peiris, et al., A pragmatic randomized trial of a polypill-based strategy to improve use of indicated preventive treatments in people at high cardiovascular disease risk, Eur. J. Prev. Cardiol. (2014).
10. V. Selak, C.R. Elley, C. Bullen, et al., Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care, BMJ 348 (2014).
11. K.M. Anderson, P.M. Odell, P.W. Wilson, W.B. Kannel, Cardiovascular disease risk profiles, Am. Heart J. 121 (1991) 293–298.
12. M. Helfand, S. Carson, C. Kelley, Drug Class Review on HMG-CoA reductase Inhibitors (Statins): Final Report. Portland (OR), 2006.
13. T.P.A. Debray, K.G.M. Moons, G.M.A. Abo-Zaid, H. Koffijberg, R.D. Riley, Individual participant data meta-analysis for a binary outcome: one-stage or two-stage? PLoS One 8 (2013), e60650.
14. M.F. Piepoli, A.W. Hoes, S. Agewall, et al., 2016 European Guidelines on cardiovascu- lar disease prevention in clinical practice: the Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR), Eur. Heart J. 37 (2016) 2315–2381.