Лечение артериальной гипертензии. Эффективность и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина.

Резюме. Все национальные руководства по лечению артериальной гипертензии рекомендуют применение блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в качестве стартовой либо дополнительной антигипертензивной терапии. Восемь используемых в настоящее время БРА имеют различную клиническую эффективность в аспекте контроля артериальной гипертензии. Был продемонстрирован аддитивный эффект в отношении снижения уровня артериального давления, а также улучшение контроля артериальной гипертензии при комбинировании БРА с тиазидными диуретиками либо дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов. Более того, терапевтическое влияние БРА выходит за пределы сугубо антигипертензивного действия; существуют доказательные данные о пользе применения данной группы препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью и диабетической болезнью почек, особенно при непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. С другой стороны, комбинирование блокирующих ренин-ангиотензиновую систему препаратов, которое ранее было широко распространено среди специалистов, занимающихся лечением артериальной гипертензии, более не практикуется, поскольку помимо данных о сердечно-сосудистой пользе имеются данные, свидетельствующие об умеренном вреде, особенно ассоциированном с нарушением функции почек. БРА обладают очень хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами, что повышает приверженность к терапии и стало залогом успешного лечения артериальной гипертензии 1-й и 2-й ст.

Ключевые слова: блокаторы рецепторов ангиотензина, антигипертензивная терапия, клинические исследования, артериальная гипертензия.

I. Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является распространенным заболеванием среди взрослого населения всего мира, а также одной из наиболее частых причин смерти [1]. Целью антигипертензивной терапии у большинства людей является поддержание артериального давления (АД) на уровне < 140/90 мм рт.ст. [2–7].

Согласно недавно опубликованным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии, диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) подходят для стартовой антигипертензивной терапии у большинства людей. В США считается, что с учетом доказательно обоснованных показателей клинической эффективности афроамериканцам с артериальной гипертензией в качестве стартовой терапии следует назначать диуретики либо блокаторы кальциевых каналов. Кроме того, применение ингибиторов АПФ или БРА является предпочтительным у пациентов с артериальной гипертензией I–II степени и сахарным диабетом 1-го либо 2-го типа [3].

БРА используются в клинической практике с 1995 года и зарекомендовали себя как эффективный класс антигипертензивных лекарственных средств с отличным профилем переносимости. БРА имеют аддитивный эффект в отношении снижения уровня артериального давления при комбинировании с тиазидными диуретиками либо дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, при этом частота развития нежелательных явлений не повышается. Более того, БРА имеют доказанное влияние на заболеваемость и смертность при сердечной недостаточности и хронической болезни почек, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Высказывались опасения в отношении связи БРА с развитием солидных злокачественных новообразований и ишемической болезни сердца. Данные опасения были в значительной мере опровергнуты как практикующими врачами, так и сотрудниками Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) [8–10]. В данном документе мы рассмотрим фармакологию и фармакокинетику БРА. Также мы представим соответствующие современные исследования, в ходе которых проводится сравнение антигипертензивного действия и сердечно-сосудистой пользы БРА, включая вопросы безопасности и переносимости.

II. Фармакология БРА

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является главной мишенью разработки антигипертензивных лекарственных средств. Четыре класса препаратов, оказывающих на нее влияние, включают: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона и прямые ингибиторы ренина. Интерес к данному каскаду связан с воздействием ангиотензина на сердечно-сосудистую систему, реабсорбцию натрия и воды в почках, а также на пролиферацию клеток [11]. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента лишь отчасти предотвращает образование ангиотензина II. Ангиотензин II активирует два типа рецепторов ангиотензина II (РАТ) — РАТ1 и РАТ2. РАТ1 в большом количестве представлены в кровеносных сосудах, головном мозге, сердце, почках, надпочечниках, а также нервных волокнах. РАТ2 в большом количестве встречаются у плода, однако в постнатальном периоде их число снижается; у взрослых небольшое количество рецепторов данного типа присутствует в почках, надпочечниках, сердце, головном мозге, матке и яичниках [12]. Активация РАТ1 приводит к повышению уровня инозитола трифосфата и различных метаболитов арахидоновой кислоты, а также к снижению уровня циклического аденозина монофосфата. Это обусловливает развитие генерализованной вазоконстрикции вследствие сокращения гладких мышц сосудистой стенки, а также увеличение реабсорбции натрия в проксимальных отделах канальцев почек и пролиферацию клеток артерий и сердца вследствие повышения уровня альдостерона [11]. Ангиотензин II также способствует высвобождению катехоламинов в мозговом веществе надпочечников и нервных окончаниях, вызывая гиперактивацию симпатической нервной системы [13]. Таким образом, блокирование РАТ1 приводит к снижению как постнагрузки, так и преднагрузки на сердце [11]. Антигипертензивное действие БРА преимущественно связано со снижением сопротивления периферических сосудов [14]. Считается, что механизм действия ангиотензина II играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний независимо от его влияния на уровень артериального давления. В нескольких исследованиях на животных было продемонстрировано, что ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда даже при нормальном уровне артериального давления [15]. Alderman и соавторы выявили более высокий риск развития инфаркта миокарда у пациентов с высоким уровнем ренина и натрия по сравнению с лицами, имеющими нормальный либо сниженный уровень данных веществ [16].

Функция РАТ2 остается невыясненной, однако их стимуляция может ингибировать пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз, а также вызывать расширение кровеносных сосудов [17]. В исследованиях на животных продемонстрировано, что стимуляция рецепторов АТ2 улучшает функцию сердца и предотвращает ремоделирование миокарда после перенесенного инфаркта [18].

Восемь БРА, одобренных к применению в США и Европе, представляют собой непептидные соединения, имеющие в своем составе бифенильную, тетразольную, бензимидазольную либо небифенильную нететразольную группы (табл. 1). Кандесартан (КАН), олмесартан (ОЛМ), ирбесартан (ИРБ), лозартан (ЛОЗ) и валсартан (ВАЛ) имеют общую тетразолобифе нильную структуру; кандесартан и телмисартан (ТЕЛ) — общую бензимидазольную группу; эпросартан (ЭПР) имеет небифенильную нететразольную химическую структуру [19]. Все активные БРА, кроме ирбесартана, имеют в своем составе свободную карбоксильную группу. С другой стороны, азилсартана медоксомил (АЗЛ) структурно аналогичен кандесартану, за исключением замены тетразолового кольца на 5-оксо-1,2,4-оксадиазол.

Таблица 1. Фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина

Примечания: φ — одновременное применение БРА и лития увеличивает токсичность лития за счет повышения его почечной абсорбции; * — лозартан в организме превращается в активный метаболит EXP3174 с конечным периодом полувыведения 6–9 часов и Tmax 4–6 часов; ∞ — прием пищи замедляет абсорбцию препарата и уменьшает максимальную концентрацию (Cmax), однако практически не влияет на AUC лозартана и EXP3174; ε — Tmax активного метаболита кандесартана; § — уменьшает биодоступность на 40–50 %; ^¶ — пища с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность на 80 % и AUC — на 55 %, однако уменьшает абсорбцию в кишечнике.

БРА имеют большее сродство к РАТ1, чем к РАТ2, и могут блокировать влияние ангиотензина II на РАТ1 независимо от того, был ли он синтезирован при помощи ангиотензинпревращающего фермента либо других ферментов, таких как сердечная химаза. Степень сродства к РАТ1 не имеет прямой корреляции с антигипертензивным действием БРА. Все БРА, за исключением лозартана, являются неконкурентными антагонистами [14, 20]. Более высокие концентрации ангиотензина II не могут преодолеть эффект неконкурентных БРА, однако влияние конкурентности блокады рецепторов АТ1 на конечные клинические результаты в настоящее время не установлено [17].

III. Фармакокинетические характеристики

В табл. 1 перечислены фармакокинетические характеристики 8 применяющихся в настоящее время БРА, включая период полувыведения, Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови), биодоступность, путь выведения, взаимодействие с лекарственными средствами и метаболизм при участии цитохрома P450 [21–29]. Все БРА повышают реабсорбцию лития в почках, поэтому следует избегать их одновременного применения с препаратами лития. Максимальное действие препаратов данной группы на уровень АД развивается через 3–6 часов после их применения [14, 19].

Лозартан проходит пресистемный этап метаболизма в печени с участием системы цитохрома P450 (CYP); при этом образуется активный метаболит лозартана EXP3174, который в 10–40 раз активнее, чем лозартан, при внутривенном введении [14]. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени дозировка препарата должна быть снижена в два раза [30]. Несмотря на то что пища замедляет абсорбцию препарата и уменьшает его максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax), данное влияние не является клинически значимым [14]. Флуконазол, являющийся ингибитором CYP2C9, увеличивает период полувыведения EXP3174, однако снижает его образование из лозартана; при этом для EXP3174 в большей степени снижается площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax — на 47 и 30 % соответственно. Рифампицин, являющийся индуктором уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы, глюкуронилтрансферазы и всех форм фермента CYP, уменьшает AUC лозартана и EXP3174 на 35 и 40 % соответственно. Таким образом, ингибиторы либо индукторы фермента CYP2C9 могут снижать эффективность лозартана, что должно учитываться при выборе лекарственного средства [30].

Три препарата из группы БРА (кандесартана цилексетил, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил) являются пролекарствами и требуют трансформации в желудочно-кишечном тракте и печени до своих активных форм (кандесартан, олмесартан и азилсартан соответственно) [31–33]. У пожилых пациентов Cmax олмесартана повышается на 14 %, однако данное увеличение не является клинически значимым. Средняя AUC для олмесартана также существенно повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 20 мл/мин); при этом рекомендовано применять данный препарат с осторожностью, однако корректировать дозировку препарата не рекомендуется [32].

Эпросартан, ирбесартан, телмисартан и валсартан не являются пролекарствами и не требуют активации в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ирбесартана одна из самых высоких среди всех БРА. У ирбесартана также отмечается практически линейный дозозависимый эффект с плато, соответствующим дозировке в 300 мг [14, 17, 34]. Телмисартан имеет самое длительное действие среди доступных на рынке блокаторов рецепторов ангиотензина II, средний период его полувыведения составляет 24 часа. Начало действия препарата быстрое, около 0,5–1,0 часа [14, 35]. При одновременном назначении с дигоксином телмисартан вызывает повышение его уровня в плазме крови, что может приводить к развитию токсичности на фоне блокады P-гликопротеина [36]. Биодоступность валсартана в виде раствора выше, чем в виде капсул [37].

IV. Эффективность БРА

А. Снижение уровня артериального давления при монотерапии БРА

В табл. 2 представлена краткая информация о стартовой и максимальной дозировках БРА, а также интервале их дозирования [22–29]. Антигипертензивное действие оценивается согласно среднему снижению АД по сравнению с исходным уровнем на основании минимальных (в конце периода между приемами доз) показателей при измерении АД в условиях лечебного учреждения либо АД амбулаторно. В табл. 3 перечислены рандомизированные контролируемые исследования, в которых проводится прямое сопоставление антигипертензивного действия различных препаратов [38–55]. Ключевые результаты исследований в отношении сравнительной эффективности монотерапии БРА представлены ниже. В исследованиях CLAIM было выявлено, что кандесартана цилексетил в дозировках 16 и 32 мг/сут имел более высокую эффективность, чем лозартан в дозировках 50 и 100 мг/сут соответственно [38, 39]. При приеме кандесартана 16 мг/сут также снижалось АД, измеренное в условиях лечебного учреждения, снижалось эффективнее, чем при использовании лозартана в дозе 100 мг/сут [39]. В исследовании олмесартана медоксомила в дозировке 20 мг/сут уровень систолического АД, измеренного амбулаторно, уменьшался в большей степени, чем при применении валсартана 80 мг/сут и лозартана 50 мг/сут; при этом результаты были аналогичны таковым при приеме ирбесартана 150 мг/сут [44].

Примечания: NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; обычно используют низкие начальные дозы для определения сердечной недостаточности (кандесартан и валсартан) 2 раза в сутки; ψ — рекомендованная начальная доза монотерапии при отсутствии признаков дегидратации; * — у больных с почечной дисфункцией, включая пожилых пациентов, могут использоваться низкие дозы начальной терапии.

Таблица 3. Снижение артериального давления в рандомизированных контролируемых исследованиях блокаторов рецепторов ангиотензина

Примечания: * — статистически достоверное значение в сравнении с плацебо; ^¶ — статистически достоверное значение в сравнении с препаратом БРА. Выделенные курсивом показатели являются средними значениями снижения АД при суточном амбулаторном мониторировании.

Форсированное титрование телмисартана с дозировок 40 и 80 мг/сут приводило к более эффективному снижению АД, чем применение лозартана в дозировках 50 и 100 мг/сут [48]. В небольшом исследовании телмисартана 80 мг/сут наблюдалось меньшее снижение уровня АД по сравнению с применением валсартана 160 мг/сут в течение 12 недель [49]. В ходе более крупных контролируемых исследований было выявлено, что телмисартан 80 мг/сут превосходит валсартан 160 мг/сут [56]. Более того, в течение последних 6 часов перед приемом следующей дозы при назначении один раз в сутки телмисартан в дозировке 80 мг/сут снижал уровень как систолического, так и диастолического АД в большей степени, чем валсартан 160 мг/сут [50].

Было выявлено, что ирбесартан 300 мг/сут имеет более выраженное антигипертензивное действие, чем лозартан 100 мг/сут; однако это не относится к ирбесартану 150 мг/сут [51]. При приеме ирбесартана в дозировке 150 мг/сут отмечено большее снижение АД, чем валсартана 80 мг/сут [52]. Азилсартана медоксомил 40 мг/сут был сопоставим по эффективности с олмесартаном 40 мг/сут, однако превосходил валсартан 320 мг/сут; в то же время антигипертензивное действие азилсартана в дозировке 80 мг/сут превосходило таковое как валсартана 320 мг/сут, так и олмесартана 40 мг/сут; первичной конечной точкой эффективности выступал уровень систолического АД, измеренного в амбулаторных условиях [53]. Эпросартан в дозировках 600 и 1200 мг/сут достоверно снижает АД в сравнении с плацебо, однако данный препарат не исследовался в сопоставлении с другими БРА [57].

Б. Снижение уровня артериального давления при комбинированной терапии

В большинстве руководств по артериальной гипертензии рекомендуется применять комбинированную терапию в качестве стартового лечения артериальной гипертензии 2-й степени либо в случае отсутствия контроля уровня артериального давления при приеме одного препарата. В Соединенных Штатах Америки все чаще используются комбинированные препараты с фиксированной дозировкой (КПФД), содержащие БРА/диуретик и БРА/амлодипин. Диуретик приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, однако БРА устраняют данный фактор, обеспечивая получение максимально возможной пользы от выведения из организма натрия на фоне приема диуретика. Данное взаимодополняющее действие улучшает переносимость препаратов, поскольку их дозировки могут быть снижены [58]. Дополнительный прием БРА также смягчает негативное влияние диуретиков на обмен веществ, включающее гипокалиемию, гиперурикемию и нарушение толерантности к глюкозе [59].

Аналогичным образом было продемонстрировано, что комбинация БРА с амлодипином имеет высокую эффективность и хорошую переносимость в качестве КПФД. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут вызывать развитие периферических отеков на фоне расширения артерий и увеличения гидростатического давления в капиллярах. БРА нормализуют гидростатическое давление в капиллярах посредством повышения венозного возврата к сердцу и таким образом нейтрализуют данное действие амлодипина у значительного числа пациентов с отеками. Fogari и соавторы продемонстрировали, что монотерапия амлодипином приводит к увеличению объема стопы и лодыжки, а также повышению давления в претибиальной подкожной клетчатке; добавление к лечению БРА существенно смягчает данные эффекты [60].

В табл. 4 и 5 перечислены рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивается эффективность комбинированной терапии с применением БРА и диуретиков, а также БРА и амлодипина, по сравнению с монотерапией отдельными компонентами [61–77]. Ключевые результаты исследований в отношении сравнительной эффективности комбинированной терапии БРА представлены ниже.

Таблица 4. Снижение артериального давления в рандомизированных контролируемых исследованиях комбинированной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина с диуретиком по сравнению с монотерапией отдельными компонентами

Примечания: ^¶ — статистически достоверное значение в сравнении с эквивалентной компонентной терапией; € — форсированное титрование; * — данные суточного амбулаторного мониторинга АД, остальные данные получены при измерении АД в условиях лечебного учреждения.

Таблица 5. Снижение артериального давления в рандомизированных контролируемых исследованиях блокаторов рецепторов ангиотензина в комбинации с амлодипином по сравнению с монотерапией отдельными компонентами

Примечания: ^¶ — статистически достоверные значения в сравнении с монотерапией отдельными компонентами; € — форсированное титрование; Ω — афроамериканцы; δ — корейцы; § — статистически достоверно при снижении САД в сравнении с монотерапией АМЛ и снижении ДАД для обеих монотерапий отдельными компонентами.

В 9 исследованиях, оценивающих влияние добавления тиазидного диуретика к БРА по сравнению с монотерапией диуретиком, применение комбинированной терапии приводило к достоверно большему снижению уровней систолического и диастолического АД, чем монотерапия диуретиком (в эквивалентных дозировках) по прошествии 6–12 недель [62–69, 77]. В одном исследовании добавление гидрохлортиазида (ГХТЗ) в дозировке 12,5 мг/сут к кандесартану 16 мг/сут было сопоставимо по снижению АД с применением кандесартана 32 мг/сут [61].

Существуют 3 одобренных КПФД, включающих БРА/амлодипин; среди них встречаются комбинации олмесартан/амлодипин, телмисартан/амлодипин и валсартан/амлодипин. В ходе исследований было показано, что добавление амлодипина к БРА приводит к большему снижению АД, чем монотерапия отдельными компонентами в аналогичных дозировках. В группах комбинированной терапии число пациентов, достигших целевого уровня АД, было большим по сравнению с группой монотерапии отдельными компонентами; при этом частота развития нежелательных явлений была сопоставимой [72–75]. В проведенных в Южной Корее и Японии исследованиях также продемонстрировано благоприятное влияние добавления амлодипина к лозартану и кандесартану, однако комбинации лозартан/амлодипин и кандесартан/амлодипин не одобрены к использованию в США [76, 77].

Лечение артериальной гипертензии у афроамериканцев и пациентов с хронической болезнью почек, а также изолированной систолической гипертензии у пациентов старшего возраста часто сопряжено с трудностями [78]. В исследовании ALLHAT около 31,5 % темнокожих мужчин по сравнению с 27,2 % нетемнокожих мужчин, а также 27,2 % темнокожих женщин по сравнению с 24,5 % нетемнокожих женщин принимают 3 и более антигипертензивных препарата [79]. Наличие данных популяций пациентов, более трудно поддающихся лечению, привело к созданию КПФД, включающих 3 класса антигипертензивных веществ, а именно: тиазидный диуретик, БРА и дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Рандомизированные клинические исследования, в которых оценивается эффективность таких тройных КПФД по сравнению с монотерапией отдельными компонентами, представлены в табл. 6 [80, 81].

Calhoun и коллеги опубликовали данные первого крупного рандомизированного контролируемого исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией I–II степени (уровень АД при включении в исследование ≥ 145/100 мм рт.ст.). В ходе него оценивалась эффективность трехкомпонентной терапии валсартаном, амлодипином и гидрохлортиазидом по сравнению с двухкомпонентной терапией отдельными ее составляющими. Применение комбинации валсартан/амлодипин/ГХТЗ привело к среднему изменению АД по сравнению с исходным уровнем на 39,7/24,7 мм рт.ст. при приеме максимальных дозировок каждого из компонентов. Трехкомпонентная терапия статистически превосходила двухкомпонентные схемы (p < 0,0001 для трехкомпонентной терапии по сравнению с комбинациями амлодипин/ГХТЗ, амлодипин/валсартан и валсартан/ГХТЗ). На 8-й неделе проводимого лечения 70,8 % пациентов из группы трехкомпонентной терапии достигли контроля уровня артериального давления; при приеме комбинации валсартан/ГХТЗ данный показатель составил 48,3 %, амлодипин/валсартан — 54,1 % и амлодипин/ГХТЗ — 44,8 % (p < 0,0001 для всех комбинаций) [80].

Исследование TRINITY включало 2492 рандомизированных пациента, в нем продемонстрировано, что применение трехкомпонентной терапии олмесартаном/амлодипином/ГХТЗ в дозировках 40/10/25 мг/сут приводило к снижению среднего АД на 37/22 мм рт.ст. по сравнению со снижением уровня артериального давления на 27,5/15; 30/17 и 30/18 мм рт.ст. при использовании двухкомпонентной терапии амлодипином/ ГХТЗ в дозировках 10/25 мг/сут, олмесартаном/ГХТЗ 40/25 мг/сут, а также олмесартаном/амлодипином 40/10 мг/сут соответственно (p < 0,001 для всех комбинаций). После 12-й недели 69,9 % пациентов из группы трехкомпонентной терапии достигли целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. или < 130/80 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом либо хронической болезнью почек по сравнению с 41,1; 53,4 и 52,9 % при использовании комбинаций амлодипин/ГХТЗ, олмесартан/ГХТЗ и олмесартан/амлодипин соответственно (p < 0,001 для всех комбинаций) [81]. На данное более эффективное снижение уровня АД при применении трехкомпонентной терапии не оказывала влияния раса/этническая принадлежность, масса тела либо наличие сахарного диабета 2-го типа [82–84].

V. Применение различных блокаторов ренин-ангиотензиновой системы

В метаанализе, в ходе которого было проведено сопоставление 38 рандомизированных контролируемых исследований, показано отсутствие снижения смертности при назначении двухкомпонентной терапии БРА и ингибиторами АПФ; также было выявлено повышение частоты развития нефатальных нежелательных явлений, включая гиперкалиемию (уровень калия в крови ≥ 6,0 ммоль/л; относительный риск (ОР) 1,66 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,38–1,98), p < 0,001), артериальную гипотензию (ОР 1,66 (95% ДИ 1,38–1,98), p < 0,001) и повышенный риск ухудшения функции почек (уровень креатинина ≥ 2,0 мг/дл; ОР 1,41 (95% ДИ 1,09–1,84), p = 0,01) по сравнению с монотерапией БРА либо ингибиторами АПФ [85].

В ходе исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial, продолжающееся международное исследование конечных точек при использовании телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом) было продемонстрировано, что, несмотря на замедление прогрессирования протеинурии у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении комбинации телмисартан/рамиприл (отношение пределов функций риска (hazard ratio, HR) 0,76 (95% ДИ 0,60–0,96), p = 0,019 для комбинации по сравнению с рамиприлом), частота развития комбинированного первичного почечного исхода (диализ, повышение уровня креатинина в два раза и смерть; HR 1,09 (95% ДИ 1,01–1,18); p = 0,037) была более высокой при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией рамиприлом [86].

Аналогичным образом исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints, исследование алискирена при сахарном диабете 2-го типа с оценкой кардиоренальных конечных точек), в котором к фоновой терапии ингибитором АПФ либо БРА добавляли прямой ингибитор ренина алискирен либо плацебо, было завершено досрочно в связи с отсутствием пользы, высокой частотой развития гиперкалиемии (уровень калия в крови ≥ 6,0 ммоль/л, 11,2 % в группе алискирена, 7,2 % в группе приема плацебо, p < 0,001) и артериальной гипотензии (12,1 % в группе алискирена по сравнению с 8,3 % в группе плацебо, p < 0,001) [87].

Таблица 6. Снижение артериального давления в рандомизированных контролируемых исследованиях трехкомпонентной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина в комбинации с амлодипином и диуретиком по сравнению с двухкомпонентной терапией

Примечания: ^¶ — статистически достоверные значения в сравнении с двухкомпонентной терапией; ^€ — форсированное титрование.

Таблица 7. Влияние терапии блокаторами рецепторов ангиотензина на сердечно-сосудистые исходы

Примечания: * — разрешалось применять другие антигипертензивные препараты; ^ — пациенты могли использовать ингибиторы АПФ и бета-блокаторы.

VI. БРА и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с артериальной гипертензией

Данные, полученные в ходе исследования INTER-HEART (Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction, исследование влияния потенциально модифицируемых факторов риска развития инфаркта миокарда), продемонстрировали, что артериальная гипертензия является одним из ведущих факторов риска развития острого инфаркта миокарда с отношением шансов 2,48 (99% ДИ 2,30–2,68). Другие факторы риска, выявленные в данном популяционном исследовании, включали курение, повышение отношения апоB/апоA1, наличие в анамнезе сахарного диабета, а также психосоциальные факторы [88].

В исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, исследование влияния лозартана на снижение частоты конечных точек у пациентов с артериальной гипертензией) обнаружили, что лозартан снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность на 13 % по сравнению с бета-блокатором атенололом (p = 0,021); при этом уменьшение уровня АД у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка было аналогичным для обоих препаратов [17]. Лозартан также снижал частоту развития фатального и нефатального инсульта на 25 % по сравнению с атенололом (p = 0,002). Напротив, лозартан не уменьшал сердечно-сосудистую заболеваемость либо частоту развития инфаркта миокарда по сравнению с атенололом [89]. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation, исследование длительной антигипертензивной терапии валсартаном) не отмечено преимущества валсартана перед амлодипином в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Тем не менее в ходе исследования VALUE было выявлено неожиданное различие в отношении контроля уровня АД, в частности в течение первого года исследования уровень АД у пациентов из группы амлодипина уменьшился на 17,3/9,9 мм рт.ст. по сравнению с 15,2/8,2 мм рт.ст. у пациентов из группы валсартана (p < 0,0001). Данные различия, вероятно, внесли свой вклад в формулирование вывода о более частом развитии сердечно-сосудистых явлений у пациентов, принимающих валсартан [90].

В исследовании SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов), включающем 4964 участника с артериальной гипертензией в возрасте от 70 до 89 лет, применение кандесартана (по сравнению с плацебо) не приводило к значимому снижению риска развития серьезных сердечно-сосудистых явлений, включая инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смертность, однако частота развития нефатального инсульта сократилась на 27,8 % (95% ДИ 1,3–47,2, p = 0,04) [91].

В исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease, рандомизированное исследование оценки применения телмисартана у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и непереносимостью ингибиторов АПФ) включали пациентов с высоким риском и непереносимостью ингибиторов АПФ, а также наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний либо сахарного диабета без сердечной недостаточности; около 70 % участников имели артериальную гипертензию. Пациенты были рандомизированы к приему телмисартана либо плацебо в дополнение к стандартному лечению (за исключением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы). После 56 месяцев последующего наблюдения в группе телмисартана развилось меньше серьезных сердечно-сосудистых явлений по сравнению с плацебо (15,7 против 17,0 %), однако данный результат не был статистически значимым (HR 0,92 (95% ДИ 0,81–1,05), p = 0,216) [92].

VII. Применение БРА при сахарном диабете и болезни почек

БРА применяются для снижения внутриклубочковой гипертензии у пациентов с диабетической нефропатией. Предполагается, что уменьшение градиента давления внутри клубочка будет предотвращать развитие фиброза нефронов. В ходе исследования IRMA 2 (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria, исследование применения ирбесартана у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией) было продемонстрировано, что по прошествии 1 года в группе ирбесартана макроальбуминурия появилась у меньшего количества пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и микроальбуминурией, чем в группе плацебо; HR = 0,30 для ирбесартана в дозировке 300 мг/сут (95% ДИ 0,14–0,61; p < 0,00) и 0,61 для ирбесартана 150 мг/сут (95% ДИ 0,34–1,08; p = 0,08) [93].

В ходе исследования MARVAL (Microalbuminuria Reduction With Valsartan in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, исследование снижения микроальбуминурии при применении валсартана у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) проводилось сравнение протекторного действия валсартана и амлодипина в отношении развития протеинурии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией. В обеих группах лечения целевой уровень артериального давления составлял 135/85 мм рт.ст. Уровень экскреции альбумина с мочой на 24-й неделе составил 56 % от начального показателя в группе валсартана в дозировке 80 мг/сут по сравнению с 92 % — в группе амлодипина 5 мг/сут (p < 0,001). Кроме того, нормальный уровень альбуминурии восстановился у большего числа пациентов при приеме валсартана по сравнению с амлодипином (29,9 против 14,5 %; p < 0,001) [94].

В исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan, исследование снижения частоты развития конечных точек у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом при применении антагониста ангиотензина II лозартана) включали пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией. При использовании лозартана частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови уменьшалась в два раза (снижение риска 25 %; p = 0,006), а также на 35 % уменьшался уровень протеинурии и сокращалась частота развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (снижение риска 28 %; p = 0,002) по сравнению с плацебо. Тем не менее польза в отношении смертности отсутствовала. За исключением уменьшения частоты первого случая госпитализации по поводу сердечной недостаточности (снижение риска на 32 %; p = 0,005), по прошествии 3,4 года лечения различий в комбинированном исходе, включающем заболеваемость и смертность по сердечно-сосудистым причинам, между группами лозартана и плацебо не было [95].

В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, исследование применения ирбесартана при диабетической нефропатии), включающем пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией, риск повышения уровня креатинина в сыворотке крови в два раза у пациентов из группы ирбесартана был на 37 % ниже по сравнению с группой амлодипина (p < 0,001) и на 33 % — с группой плацебо (p = 0,003). Формально частота развития терминальной стадии болезни почек была более низкой в группе ирбесартана, чем у получавших амлодипин и плацебо, однако данное уменьшение не было статистически значимым (p = 0,07) [96].

VIII. Применение БРА при сердечной недостаточности и после перенесенного инфаркта миокарда

Блокада действия ангиотензина является основным терапевтическим подходом у пациентов с сердечной недостаточностью благодаря обеспечению сбалансированного уменьшения преднагрузки и постнагрузки при снижении сократительной функции миокарда на фоне перенесенного ишемического события либо кардиомиопатии неишемического генеза. В многочисленных исследованиях было проведено сравнение применения БРА и ингибиторов АПФ у пациентов с систолической сердечной недостаточностью. В исследовании ELITE II (исследование влияния лозартана на выживаемость при сердечной недостаточности) не отмечено превосходства лозартана в дозировке 50 мг/сут над каптоприлом 150 мг/сут (в 3 приема) в отношении снижения смертности по всем причинам у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %. Следует отметить, что приблизительно у 80 % пациентов в исследовании ELITE II сердечная недостаточность развилась на фоне ишемических причин; 50 % имели сердечную недостаточность II класса согласно NYHA (от легкой до умеренной). Средняя годовая смертность в группе лозартана составила 11,7 % по сравнению с 10,4 % в группе каптоприла (HR 1,13 (95% ДИ 0,95–1,35), p = 0,16). Кроме того, в группах лозартана и каптоприла были зарегистрированы 142 и 115 случаев внезапной смерти либо остановки сердца с проведением реанимационных мероприятий соответственно (HR 1,24 (95% ДИ 0,97–1,59), p = 0,08). Не удивительно, что число пациентов, досрочно завершивших лечение в связи с развитием нежелательных явлений, в группе лозартана было меньше, чем в группе каптоприла (9,7 по сравнению с 14,7 %, p = 0,001) [97].

В ходе исследования VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction, исследование применения валсартана при остром инфаркте миокарда) была продемонстрирована сопоставимость валсартана и каптоприла в отношении снижения смертности по всем причинам у пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе (группа валсартана против группы каптоприла: HR 1,00 (97,5% ДИ 0,90–1,11); p = 0,98); однако при комбинированном назначении каптоприла и валсартана не отмечено превосходства перед монотерапией отдельными компонентами [98]. В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan, исследование оптимальной терапии при инфаркте миокарда с помощью антагониста ангиотензина II лозартана) продемонстрирована сопоставимость другого БРА, лозартана, с каптоприлом в отношении снижения общей смертности у пациентов с наличием в анамнезе инфаркта миокарда, а также с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 35 %) (ОР 1,13 (95% ДИ 0,99–1,28), p = 0,07) [99].

Исследование CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity, исследование снижения заболеваемости и смертности при применении кандесартана у пациентов с сердечной недостаточностью) фактически состояло из трех исследований: CHARM Alternative (ФВЛЖ ≤ 40 % в сочетании с непереносимостью ингибиторов АПФ), CHARM Added (ФВЛЖ ≤ 40 % и ранее назначенная терапия ингибиторами АПФ) и CHARM Preserved (ФВЛЖ > 40 %); все исследования являлись плацебо-контролируемыми [100]. В исследовании CHARM Alternative применение кандесартана приводило к достоверному снижению на 23 % относительного риска развития сердечно-сосудистой (СС) смерти либо госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН); при этом число больных, которых необходимо пролечить, составило около 14 [101]. В исследовании CHARM Added при использовании кандесартана отмечено достоверное снижение на 15 % относительного риска развития СС смерти либо госпитализации; при этом абсолютное снижение риска составило около 4 % по прошествии периода последующего наблюдения длительностью (медиана) в 41 месяц. Частота досрочного выбывания из исследования в связи с развитием нежелательных явлений, включая гиперкалиемию и повышение уровня креатинина в сыворотке крови в два раза, была стабильно более высокой в группе кандесартана, чем в группе плацебо (24 против 18 %, p = 0,0003) [102]. В исследовании CHARM Preserved отсутствовало значимое снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка при приеме кандесартана по сравнению с плацебо; длительность периода последующего наблюдения составила 36,6 месяца [103].

По результатам исследования Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, исследование применения валсартана при сердечной недостаточности) продемонстрировано благоприятное влияние БРА у пациентов с сердечной недостаточностью, в частности у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функциональных II–IV классов по NYHA были рандомизированы к применению валсартана (целевая дозировка — 160 мг два раза в сутки) либо плацебо. В группе валсартана регистрировалось меньше комбинированных конечных точек заболеваемости и смертности, включая остановку сердца с проведением реанимационных мероприятий, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности либо внутривенное введение инотропных или сосудорасширяющих препаратов (ОР 0,87 (97,5 % ДИ 0,77–0,97); p = 0,009). Также в группе валсартана наблюдалось значимое улучшение функционального класса СН согласно NYHA, повышение фракции выброса и улучшение качества жизни по сравнению с группой плацебо (p < 0,01). В противоположность исследованию CHARM-added [102], добавление валсартана к ингибитору АПФ оказывало негативное влияние на смертность (p = 0,009), а также могло повышать комбинированную заболеваемость и смертность (p = 0,10) [104].

В настоящее время не существует установленной схемы лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, за исключением рекомендаций надлежащего контроля уровня АД и степени гидратации организма. Как отмечалось выше, по результатам исследования CHARM-Preserved кандесартан не превосходил плацебо в отношении улучшения первичного исхода [103]. Второе, более крупное, исследование I-PRESERVE включало пациентов в возрасте от 60 лет с сердечной недостаточностью II–IV классов согласно классификации NYHA и ФВЛЖ не менее 45 %. Применение ирбесартана в дозировке 300 мг/сут не приводило к снижению смертности либо частоты госпитализации в связи с любой сердечно-сосудистой причиной при сравнении с контрольной группой. Частота госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми причинами составила 70,6 и 74,3 на 1000 пациенто-лет в группе ирбесартана и плацебо соответственно (HR 0,95 (95% ДИ 0,85–1,08), p = 0,44) [105].

IX. Безопасность и переносимость БРА при артериальной гипертензии

А. Безопасность монотерапии БРА

За последние 20 лет продемонстрирован отличный профиль безопасности БРА при их применении как монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами. Переносимость БРА аналогична таковой плацебо и превосходит переносимость ингибиторов АПФ. Например, при использовании ингибиторов АПФ риск развития кашля в 2–3 раза выше, чем при применении плацебо; также прием препаратов данной группы может стать причиной развития до 0,1–0,2 % случаев отека Квинке, в некоторых случаях это состояние может нести угрозу для жизни [106]. Кашель и отек Квинке наиболее вероятно развиваются вследствие накопления брадикинина и субстанции P, которые разрушаются при помощи АПФ; данные состояния рецидивируют при повторном назначении ингибитора АПФ либо применении другого ингибитора АПФ [107]. В ходе метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивалась переносимость БРА по сравнению с ингибиторами АПФ, диуретиками и плацебо, риск развития кашля при применении БРА был сравним с плацебо (ОР 1,01; 95% ДИ 0,74–1,39) [108]. При использовании БРА у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ отек Квинке развивался редко — 0,12 % по сравнению с 0,07 % в группе плацебо (ОР 1,62; 95% ДИ 0,17–15,79). По сравнению с плацебо применение БРА ассоциировалось с более высоким риском нарушения функции почек, а также развития артериальной гипотензии и гиперкалиемии [107]. Несмотря на данные результаты, частота досрочного прекращения лечения была одинаковой у пациентов из групп БРА, диуретиков (ОР 1,50; 95% ДИ 0,26–8,52) либо плацебо (ОР 0,99; 95% ДИ 0,84–1,17) [108]. Таким образом, было продемонстрировано, что БРА обладают одним из лучших профилей безопасности среди классов антигипертензивных препаратов, а также улучшенным профилем комплайентности в отношении длительности применения препарата пациентом при лечении артериальной гипертензии либо других сопутствующих патологий и являются приемлемой альтернативой у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ.

Наиболее частые нежелательные явления, встречающиеся в рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению блокаторов рецепторов ангиотензина с плацебо, включают головную боль, инфекции дыхательных путей, головокружение и повышенную утомляемость. В данных анализах частота развития побочных эффектов при применении БРА была сопоставимой с таковой при использовании плацебо. Согласно опубликованным данным, частота досрочного прекращения лечения в основных исследованиях БРА является низкой. Например, Anderson и коллеги сообщили о том, что лишь 1,5 % пациентов досрочно выбыли из их клинического исследования в связи с развитием нежелательных явлений [38]. В исследовании Bakris и соавторов по сравнению лозартана и кандесартана 4 из 654 пациентов (0,6 %) в группах кандесартана либо лозартана потребовалась госпитализация, однако ни один из случаев не был связан с терапией. Частота досрочного выбывания из исследования была низкой и сопоставимой между группами лечения [55]. Oparil и соавторы сообщили о том, что 7 из 588 (1,2 %) пациентов досрочно выбыли из их исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность и безопасность олмесартана, валсартана и ирбесартана, в связи с развитием нежелательных явлений, включавших повышенную утомляемость, общее недомогание и кашель [44]. В аналогичном исследовании Giles и соавторы общая частота досрочного прекращения лечения составила 16,9; 13,5; 10,3 и 17,9 % при приеме олмесартана, лозартана, валсартана и плацебо соответственно. О развитии серьезных нежелательных явлений сообщалось менее чем у 1 % рандомизированных пациентов; все случаи были признаны не связанными с принимаемым препаратом [45].

В 2012 году группа гастроэнтерологов из клиники Мейо опубликовала исследование серии случаев с участием 22 пациентов; в ходе данной работы на основании клинической картины, патогистологического исследования и временной связи с применением препарата было высказано предположение о зависимости между применением олмесартана медоксомила и развитием спруподобной энтеропатии [109]. В июле 2013 года FDA опубликовало предупреждение о риске развития спруподобной энтеропатии на фоне использования олмесартана, однако позже данное предупреждение было удалено из инструкции к препарату [110]. В ходе недавно опубликованного исследования типа «случай — контроль» [111] было продемонстрировано отсутствие статистически значимой связи между применением олмесартана и развитием диареи у пациентов, которым проводится эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта (ОР 1,99; 95% ДИ 0,79–5,00) и колоноскопия (ОР 0,63; 95% ДИ 0,23–1,74).

В исследовании, с котором сравнивали эффективность и безопасность телмисартана, валсартана и плацебо, 7 из 207 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Связанные с лечением нежелательные реакцие развились у 2,1 % пациентов из группы телмисартана в дозировке 40 мг, 4,5 % — телмисартана 80 мг, 2,8 % — валсартана 80 мг и 3,5 % больных из группы валсартана в дозировке 160 мг [47].

Сообщалось о сопоставимости частоты досрочного прекращения лечения при приеме ирбесартана 300 мг (1,4 %) и плацебо (3,4 %), а также более низкой дозировки ирбесартана (150 мг) (2,1 %). Аналогично другим БРА, описанным выше, общая частота развития нежелательных явлений, включая головную, костно-мышечную боль, головокружение и повышенную утомляемость, при применении ирбесартана и плацебо была сопоставимой [51]. Серьезные нежелательные явления, связанные с использованием ирбесартана (0,5 %) либо валсартана (1,4 %), отсутствовали [52].

Б. Безопасность БРА в комбинации с тиазидными диуретиками

В нескольких крупных контролируемых рандомизированных исследованиях безопасности и эффективности комбинированной терапии, включающей БРА/ тиазидный диуретик, сообщалось о развитии нежелательных реакций от легкой до умеренной степени тяжести, которые носили временный характер и в целом не были связаны с исследуемым препаратом. Безопасность и переносимость различных комбинаций БРА/ диуретик является аналогичной.

Кандесартан/гидрохлортиазид. Нежелательные явления, о которых сообщалось в исследованиях применения БРА в комбинации с тиазидными диуретиками (ГХТЗ), имеют легкую либо умеренную степень тяжести, носят временный характер и/или не связаны с лечением. При оценке безопасности применения комбинации кандесартан/ГХТЗ в дозировках 16/12,5 мг/сут не отмечено серьезных нежелательных явлений; все побочные реакции, за исключением одного случая развития гиперкалиемии при комбинированной терапии, не были связаны с лечением [61]. В ходе 24-недельного исследования применения комбинации данных препаратов в более низких дозировках (кандесартан/ГХТЗ в дозировке 8/6,25 мг/сут) значимые изменения уровня глюкозы в плазме, гликозилированного гемоглобина, ЛПНП, ЛПВП, креатинина, калия и мочевой кислоты отсутствовали. Сообщения о развитии серьезных нежелательных явлений и обусловленном ими досрочном прекращении лечения отсутствовали [112]. Было выявлено, что применение более высоких дозировок комбинированных препаратов с фиксированной дозой (32/12,5 либо 32/25 мг/сут кандесартана/ГХТЗ) также безопасно и хорошо переносится. В крупном совокупном анализе безопасности Mengden и соавторы сообщают о развитии нежелательных явлений у 49 из 4098 пациентов (1,2 %), 7 из которых были признаны серьезными (0,2 %) [113].

Эпросартан/ГХТЗ. БРА эпросартан изучался Sachse и соавторами. Авторы сообщали о возникновении нежелательных реакций у 65 из 157 (41,4 %) пациентов в группе монотерапии эпросартаном (600 мг/сут), при этом 19 случаев, вероятно, имели связь с лечением; в группе комбинированной терапии эпросартаном/ ГХТЗ (600/12,5 мг/сут) нежелательные явления развились у 69 из 152 пациентов, при этом 25 случаев, вероятно, имели связь с лечением [62].

Олмесартан/ГХТЗ. В исследовании применения комбинации олмесартан/ГХТЗ в дозировках 40/25; 20/25; 40/12,5 и 20/12,5 мг/сут различия в частоте возникновения нежелательных явлений, считавшихся связанными с исследуемым препаратом, между группами лечения отсутствовали. У примерно 0,19 % пациентов имели место серьезные нежелательные явления, однако ни одно из них не было связано с исследуемым препаратом [63]. Fogari и соавторы сообщали о развитии связанных с исследуемым препаратом побочных реакций у 3,9 % пациентов из группы олмесартана/ ГХТЗ в дозировке 40/12,5 мг/сут и у 0,7 % — монотерапии олмесартаном 40 мг/сут. Около 2,3 и 1,4 % больных досрочно выбыли из исследования в связи с развитием нежелательных явлений в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно [114].

Лозартан/ГХТЗ. Частота развития как лабораторных, так и клинических нежелательных явлений в исследованиях комбинированной терапии лозартаном/ ГХТЗ в различных дозировках была сопоставима с таковой плацебо; исключение составило головокружение, которое чаще развивалось в группе комбинированной терапии [64]. На фоне комплексного лечения лозартаном/ГХТЗ в дозировке 100/25 мг/сут в общем развивалось меньше клинических нежелательных явлений, чем при монотерапии лозартаном 150 мг/сут (43,3 против 52,6 %), включая повышение уровня креатинина (0,5 против 1,1 %). Также при монотерапии отмечалось большее количество серьезных нежелательных явлений по сравнению с комбинированной терапией (3,6 против 1,0 %), однако данные результаты не были статистически достоверными [65].

Ирбесартан/ГХТЗ. В исследовании INCLUSIVE [66] сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций у 3 % пациентов; при этом 3 из них развились в группе плацебо, 4 — монотерапии ГХТЗ в дозировке 12,5 мг/сут, 8 — комбинации ирбесартан/ГХТЗ 150/12,5 мг/сут, 7 — в группе комбинации ирбесартан/ ГХТЗ в дозировке 200/25 мг/сут. Все нежелательные явления расценивались как не имеющие связи с исследуемым препаратом, за исключением одного случая артериальной гипотензии при использовании комбинации ирбесартан/ГХТЗ в дозировке 150/12,5 мг/сут, который, вероятно, был связан с исследуемым препаратом [66]. Lapuerta и соавторы [115] фактически сообщили о развитии большего числа нежелательных явлений при монотерапии ирбесартаном, чем при применении комбинации ирбесартан/ГХТЗ в дозировке 300/25 мг/сут (36,1 против 29,9 %). Тем не менее гиперкалиемия и гипокалиемия наблюдались несколько чаще при комбинированной терапии (0,2 и 0,6 % соответственно), чем при монотерапии (0 и 0,4 %). Артериальная гипотензия и головокружение развивались одинаково редко в обеих группах лечения. Случаев развития тяжелой гипокалиемии (< 3 ммоль/л) не было [115].

Валсартан/ГХТЗ. В случае форсированного титрования препарата головокружение чаще развивалось при применении комбинации валсартан/ГХТЗ, чем при монотерапии (160/320 + 12,5/25 мг) [67]. С другой стороны, профиль безопасности комбинации валсартан/ГХТЗ был сопоставим с таковым при монотерапии валсартаном. Самая высокая частота досрочного прекращения лечения наблюдалась в группе монотерапии валсартаном в дозировке 320 мг/сут (7,1 %) по сравнению с 3,0 % в группе применения комбинации валсартан/ГХТЗ и 2,4 % — в группе плацебо. В течение дополнительного периода исследования длительностью 54 недели связанные с лечением нежелательные явления были зарегистрированы у 14,9 % пациентов, принимавших комбинацию валсартан/ГХТЗ в дозировке 320/25 мг/сут, и у 10,5 % — в дозировке 320/12,5 мг/сут [116]. В ходе метаанализа, проведенного Weir и соавторами, отмечалось увеличение частоты развития головокружения при повышении дозировок отдельных компонентов в комбинации валсартан/ГХТЗ [117]. Наконец, гиперурикемия возникала реже при применении комбинации валсартан/ГХТЗ, чем при монотерапии ГХТЗ (5,0 против 8,6 % соответственно) [118].

Телмисартан/ГХТЗ. Lacourciere и соавторы сообщали об одинаковой частоте досрочного прекращения лечения при использовании комбинации телмисартан/ ГХТЗ и монотерапии телмисартаном. Частота развития нежелательных явлений при применении данных двух видов лечения также была сопоставимой. Несмотря на то что в группе комбинированной терапии больше пациентов предъявляли жалобы на головокружение, данный результат не имел статистической достоверности [68]. Neldam и соавторы сообщали о сопоставимости частоты развития связанных с исследуемым препаратом нежелательных явлений при использовании комбинации телмисартан/ГХТЗ в дозировках 80/25 и 80/12,5 мг/сут (5,7 против 5,0 % соответственно), которые приводили к досрочному прекращению лечения в 1,7 и 3,0 % случаев соответственно. Два серьезных нежелательных явления были расценены как связанные с применением исследуемого препарата, включая развитие трепетания предсердий у пациента из группы комбинированной терапии в дозировке 80/25 мг/сут, а также атриовентрикулярной блокады третьей степени у другого больного из группы комбинированной терапии в дозировке 80/12,5 мг/сут. Гипокалиемия развивалась редко [70].

Азилсартан/хлорталидон. В базовом клиническом исследовании данного нового БРА в комбинации с диуретиком хлорталидоном (ХЛТД) Sica и соавторы сообщали о более высокой частоте повышения уровня креатинина и возникновения головокружения при приеме более высоких дозировок комбинированной терапии, содержащей азилсартан/хлорталидон, по сравнению с монотерапией хлорталидоном. Артериальная гипотензия развивалась редко, однако в группе комбинированной терапии сообщалось о 3 синкопальных состояниях. Во всех зарегистрированных случаях повышение уровня креатинина носило временный характер, показатели возвращались к исходным после отмены препарата [71].

В. Безопасность БРА в комбинации с амлодипином

В нескольких крупных контролируемых рандомизированных исследованиях безопасности и эффективности комбинированной терапии, включающей БРА/амлодипин, сообщалось о низкой частоте нежелательных явлений, степень их тяжести была от легкой до умеренной, они носили временный характер и обычно не были связаны с исследуемым лечением. Безопасность и переносимость различных комбинаций БРА/ амлодипин аналогичны.

Олмесартан/амлодипин. Chrysant и соавторы сообщали о сопоставимости частоты развития связанных с лечением нежелательных явлений при применении комбинации олмесартан/амлодипин и плацебо (от 19,6 до 33,1 против 29,6 % соответственно). Частота периферических отеков была ниже в группе комбинации олмесартан/амлодипин, чем при монотерапии амлодипином; статистическая достоверность достигалась при применении комбинации олмесартан/амлодипин в дозировках 20/10 и 40/10 мг/сут по сравнению с амлодипином 10 мг/сут (p = 0,032 и p = 0,011 соответственно). В группе комбинации олмесартан/амлодипин сообщалось о развитии двух случаев связанной с принимаемым препаратом артериальной гипотензии, которая привела к досрочному выбыванию из исследования. Различия в биохимических показателях крови, показателях клинического анализа крови либо клинического анализа мочи между группами лечения отсутствовали [72].

Валсартан/амлодипин. Flack и соавторы выявили, что частота периферических отеков при использовании комбинации валсартан/амлодипин (12,6 %) не отличалась от таковой при монотерапии амлодипином (9,5 %) (p не значимо) [74]. В более крупном исследовании с более высокой мощностью, проведенном Philipp и соавторами, была выявлена достоверно более высокая частота развития периферических отеков при монотерапии амлодипином по сравнению с комбинированной терапией [73].

Телмисартан/амлодипин. В двойном слепом рандомизированном исследовании Neutel и соавторов связанные с лечением нежелательные явления зарегистрированы у 12,6 % пациентов из группы применения комбинации телмисартан/амлодипин в дозировке 80/10 мг/сут, 6,9 % — телмисартана 80 мг/сут и 16,4 % — амлодипина 10 мг/сут. Число зарегистрированных серьезных нежелательных явлений было невысоким (0,7 против 0,9 и 0,9 % соответственно). Частота развития периферических отеков была выше в группе монотерапии амлодипином по сравнению с группой комбинированной терапии (13,2 против 9,3 % соответственно) [75].

Г. Безопасность БРА в комбинации с диуретиком и амлодипином (трехкомпонентная терапия)

Существуют 2 схемы комбинированного лечения тремя антигипертензивными лекарственными средствами, которые включают БРА (валсартан и олмесартан), тиазидный диуретик и амлодипин (схемы известны как трехкомпонентная терапия). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении комбинации валсартан/амлодипин/ГХТЗ в дозировке 320/10/25 мг/сут были головокружение, головная боль и периферические отеки. Головокружение чаще развивалось при использовании трехкомпонентной терапии и комбинации валсартан/ГХТЗ (320/25 мг/сут), чем при монотерапии отдельными компонентами, применении комбинации валсартан/амлодипин (320/10 мг/сут) и комбинации амлодипин/ГХТЗ (10/25 мг/сут). Периферические отеки возникали реже при трехкомпонентной терапии (4,5 %) и использовании комбинации валсартан/ГХТЗ (0,9 %) по сравнению с комбинацией амлодипин/ГХТЗ (8,9 %) либо амлодипин/валсартан (8,5 %) [73].

Другая утвержденная для лечения артериальной гипертензии тройная комбинация лекарственных средств представлена олмесартаном, амлодипином и ГХТЗ. Oparil и соавторы сообщали об аналогичной частоте развития головокружения в группах применения комбинаций олмесартан/амлодипин/ГХТЗ в дозировке 40/10/25 мг/сут и олмесартан/ГХТЗ 40/25 мг/сут; при этом в данных группах головокружение возникало чаще, чем при использовании комбинаций олмесартан/амлодипин и амлодипин/ГХТЗ в максимальных дозировках (9,9; 10,0; 4,9 и 3,1 % соответственно). К тому же периферические отеки чаще развивались при применении схем лечения, содержащих амлодипин. Частота связанных с исследуемым лечением нежелательных явлений была сопоставимой между группами трехкомпонентной и двухкомпонентной терапии. Двадцать три из 574 (4,0 %) пациентов из группы трехкомпонентной терапии досрочно выбыли из исследования в связи с развитием связанных с исследуемым препаратом нежелательных явлений. Артериальная гипотензия чаще развивалась в группе трехкомпонентной терапии по сравнению с группами комбинаций олмесартан/ГХТЗ в дозировке 40/25 мг/сут, амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг/сут и олмесартан/амлодипин 40/10 мг/сут (2,1; 0,7; 0,2 и 0 % соответственно). Головокружение и вертиго развивались у 11,3; 10,7; 3,4 и 5,5 % пациентов каждой из групп соответственно. Частота синкопальных состояний была низкой (< 1 %), однако они чаще регистрировались при применении трехкомпонентной терапии [81].

X. Безопасность БРА в исследованиях или анализах исходов

А. БРА и инфаркт миокарда

После того как в исследовании VALUE в 2004 году было продемонстрировано статистически значимое повышение частоты развития инфаркта миокарда в группе валсартана, был поднят вопрос о безопасности БРА. Данная неожиданная связь между БРА и инфарктом миокарда была обозначена как «инфарктный парадокс» БРА. Strauss и Hall опубликовали обзорную статью, в которой рассмотрели данное противоречие, и высказали предположение о том, что БРА могут уступать ингибиторам АПФ в отношении профилактики ишемической болезни сердца. Было высказано предположение о том, что это может быть связано с развитием фиброза и гипертрофии миокарда на фоне блокады рецепторов АТ и соответствующей активации рецепторов АТ . Другие возможные механизмы включали более высокий уровень ингибитора активатора плазминогена-1 и более низкий уровень брадикинина при применении БРА по сравнению с ингибиторами АПФ [119].

По результатам двух многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention, рандомизированное исследование профилактики микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом при применении олмесартана) и ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy, исследование снижения частоты развития терминальной стадии болезни почек у пациентов с диабетической нефропатией при использовании олмесартана) продемонстрировано повышение частоты сердечной смерти при приеме олмесартана [120, 121]. В исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом без клинически выраженной нефропатии, однако с одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска сообщалось о 15 случаях смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе олмесартана (n = 2232), в сравнении с 3 случаями смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе плацебо (n = 2215) [120]. В исследовании ORIENT сообщалось о развитии 10 случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе олмесартана (n = 282) и 3 — в группе плацебо (n = 284) [121]. Изначально FDA издало заявление о преобладании пользы над рисками при применении олмесартана, однако после проведения всестороннего анализа данных по безопасности было выявлено отсутствие связи между олмесартаном и повышенным сердечно-сосудистым риском [122].

В ходе проведенного Cheung и соавторами метаанализа, включившего 3 крупных исследования (общее количество пациентов — 29 375) — LIFE, SCOPE и VALUE, продемонстрировано, что применение БРА связано с повышением риска развития инфаркта миокарда (ОР 1,12 (95% ДИ 1,01–1,26), p = 0,041) [123]. С другой стороны, в ходе других 3 исследований эффект был нейтральным [124–126]. Тем не менее в наиболее исчерпывающем и надлежащим образом проведенном Bangalore и соавторами метаанализе, включившем 37 исследований (общее количество пациентов — 147 020), не было выявлено данных об увеличении риска инфаркта миокарда (абсолютное повышение на 0,3 % при индексе потенциального вреда (число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы у одного пациента развилось патологическое состояние) ≥ 333) [127]. В сущности, неопровержимые доказательства в пользу снижения относительного риска возникновения инсульта, сердечной недостаточности и впервые выявленного сахарного диабета при применении БРА по сравнению с контрольными препаратами были ключевыми результатами данного масштабного анализа.

Таким образом, данные, которые свидетельствовали бы о повышении риска развития инфаркта миокарда при применении БРА, отсутствуют. Очевидно, что польза БРА продемонстрирована в многочисленных исследованиях клинических исходов в течение последних 25 лет.

Б. БРА и злокачественные новообразования

В 2010 году после проведения Sipahi и соавторами [8] метаанализа 9 исследований, включивших около 34 000 пациентов, возникли серьезные разногласия в отношении развития определенных форм солидных злокачественных новообразований на фоне приема БРА. В данном анализе отмечено повышение риска развития впервые выявленных злокачественных новообразований в группе БРА (7,2 против 6,0 %, ОР 1,08 (95% ДИ 1,01–1,15), p = 0,016) по сравнению с контрольными группами (плацебо, ингибиторы АПФ либо бета-блокаторы), при этом абсолютный риск составил 1,2 % в течение в среднем 4 лет. Большинство пациентов в данном анализе были участниками исследований OnTarget и Transcend, в ходе которых оценивалось применение БРА телмисартана. В метаанализе также продемонстрировано повышение относительного риска развития впервые выявленного рака легких в группах БРА (ОР 1,25; 95% ДИ 1,05–1,49; p = 0,01), частично обусловленное приемом лозартана в исследовании LIFE, в котором отмечено достоверно более частое возникновение впервые выявленного рака легких по сравнению с группой приема атенолола (ОР 2,41; 95% ДИ 1,23–4,71; p = 0,01).

В гораздо более исчерпывающем и проведенном надлежащим образом метаанализе, посвященном данной теме, Bangalore и коллеги [9] обобщили 70 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 324 168 участников и имевших среднюю длительность периода последующего наблюдения 3,5 года. Различия в риске злокачественного новообразования между группами БРА (количество пациентов со злокачественным новообразованием = 2,04 %; ОШ 1,01 (95% ДИ 0,93–1,09)), ингибиторов АПФ (2,03 %; ОШ 1,00 (95% ДИ 0,91–1,09)), бета-блокаторов (1,97 %; ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88–1,07)), блокаторов кальциевых каналов (2,11 %; ОШ 1,05 (95% ДИ 0,96–1,13)) либо диуретиков (2,02 %; ОШ 1,00 (95% ДИ 0,90–1,11)) отсутствовали. Различия в смертности, связанной со злокачественными новообразованиями, между группами 4 классов антигипертензивных препаратов при сравнении с плацебо также отсутствовали [9].

В поддержку выводов крупного метаанализа, выполненного Bangalore и коллегами [9], были выполнены два обсервационных исследования [10, 128]. Pasternak и соавторы [10] провели крупное когортное исследование (1998–2006 гг.), включившее 107 466 пациентов, впервые начавших прием БРА и ингибиторов АПФ в возрасте 35 лет и старше; для сравнения общего коэффициента злокачественных новообразований, подгрупп злокачественных новообразований по анатомической локализации, а также смертности, связанной со злокачественными новообразованиями, использовались данные датских реестров. В целом у пациентов, принимающих БРА, выявлено 3954 случая злокачественных новообразований по сравнению с 6214 случаями у больных, получающих ингибиторы АПФ (скорректированное отношение частот 0,99 (95% ДИ 0,95–1,03)). При увеличении воздействия БРА риск злокачественного новообразования не возрастал. Кроме того, ни один из БРА не был связан с более частым развитием злокачественных новообразований по сравнению с ингибиторами АПФ. Применение БРА не было связано с повышенным риском смертности, связанной со злокачественными новообразованиями, по сравнению с использованием ингибиторов АПФ (скорректированный ОР 0,77 (95% ДИ 0,72–0,82)) [10]. В ходе другого крупного когортного исследования, в которое были включены 377 649 пациентов в возрасте 18 лет и старше из Базы данных исследований общей практики Великобритании, впервые начавших прием БРА, оценивалась связь между БРА и риском развития злокачественного новообразования [128]. По прошествии среднего периода последующего наблюдения в 4,6 года было выявлено, что БРА не повышают общий риск развития злокачественного новообразования (скорректированный ОР 1,03 (95% ДИ 0,99–1,06), p = 0,10) по сравнению с ингибиторами АПФ. С другой стороны, отмечалось увеличение риска злокачественного новообразования молочной железы и простаты, что приводило к развитию от 0,5 до 1,1 дополнительных случая соответственно на 1000 пациенто-лет последующего наблюдения у пациентов с самым высоким исходным риском развития злокачественного новообразования. Более длительное применение БРА также не имело связи с более высоким общим риском развития злокачественного новообразования [128].

XI. Выводы

В течение 2 последних десятилетий доказана высокая эффективность БРА в качестве лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии и сопутствующих ей патологий. В США для лечения артериальной гипертензии утверждены 8 БРА (табл. 2). Разработанные в 1990-е годы БРА имели длительный период полувыведения и в некоторых случаях более сильный эффект, что приводило к более выраженному снижению уровня АД и/или большей продолжительности действия. Продемонстрировано более эффективное снижение уровня АД при терапии БРА в сочетании с диуретиками, антагонистами кальциевых каналов и с недавнего времени — бета-блокатором небивололом [129] в ходе клинических исследований по сравнению с монотерапией отдельными компонентами. Несмотря на наличие теоретической пользы сочетания БРА с ингибиторами АПФ (например, уменьшение протеинурии), в исследованиях типа «случай — контроль» не выявлено пользы и фактически продемонстрировано повышение частоты развития нежелательных почечных явлений. Таким образом, комбинирование БРА с ингибиторами АПФ (либо прямыми ингибиторами ренина) при лечении артериальной гипертензии клинически не обосновано. Отличный профиль безопасности и переносимости БРА повысил приверженность пациентов к антигипертензивной терапии и улучшил способность контролировать артериальную гипертензию у пациентов с непереносимостью антигипертензивных лекарственных средств других классов, включая ингибиторы АПФ.

Ключевые результаты

БРА являются эффективными препаратами для начальной гипотензивной терапии, они снижают артериальное давление и оказывают целый ряд эффектов. Препараты данной группы доказали свою эффективность при диабетической болезни почек, в профилактике инсульта, а также при сердечной недостаточности. Профили безопасности и переносимости БРА являются одними из лучших среди гипотензивных препаратов и сопоставимы у различных препаратов данной группы.

Список литературы находится в редакции
Перевод с англ. Е. Куща
Оригинал статьи опубликован в журнале Drug Saf. 2015 January; 38(1): 33-54