Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 3

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 1

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 2

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 4

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 5

Научное досье по ФК азилсартан+хлорталидон Часть 6

Сидорова Людмила Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент, начальник научно-методического отдела Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь»

Хлорталидон – доказанная эффективность на протяжении более 50 лет

Диуретики, также как и БРА, относятся к препаратам первой линии в лечении больных с АГ. На диуретиках базируются 3 основные рациональные комбинации антигипертензивных лекарственных средств — с иАПФ, БРА и АК. Однако в разных международных руководствах рекомендации по применению диуретиков имеют некоторые различия.

В рекомендациях ЕSC/ЕSH 2013 г. рассматривается роль в лечении больных с АГ тиазидоподобных (хлорталидона или индапамида) и тиазидных (гидрохлоротиазида) диуретиков, обсуждаются спорные вопросы их сравнительных доказательных баз [15].

Иные подходы к терапии диуретиками в клинических рекомендациях по лечению пациентов с первичной АГ Национального института здоровья и качества медицинской помощи Соединенного Королевства (NICE) и Восьмом докладе Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению повышенного уровня АД США (JNC-8) [16, 69, 137].

В рекомендациях NICE 2011 г. и их пересмотре 2013 г. подчеркнуто, что в тех случаях, когда в схему лечения АГ необходимо включить мочегонный препарат (после назначения иАПФ и АК), целесообразно применять тиазидоподобные диуретики (хлорталидон или индапамид), которые имеют преимущества перед тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазидом или бендрофлуметиазидом) [69, 137], а в рекомендациях JNC-8 2014 г. тиазидоподобные диуретики (хлорталидон и индапамид) рекомендованы в качестве инициирующей терапии первой линии всем пациентам, которые не имеют особых показаний для назначения антигипертензивных препаратов иных групп [16].

Действующие сегодня рекомендации международных руководств базируются на доказательной базе диуретиков, полученной до 2013-2014 гг. Однако клинические эффекты применяемого на протяжении десятилетий хлорталидона вызвали необходимость более пристального взгляда на этот препарат, и на протяжении последних 5 лет получена убедительная доказательная база, свидетельствующая о его преимуществах у больных с АГ по сравнению с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики хлорталидона

Подобно производным бензотиадиазина (тиазидные диуретики), некоторые гетероциклические соединения (производное фталимидина хлорталидон и производное хлорбензамида индапамид) проявляют умеренный натрий- и диуретический эффект на уровне дистальных почечных канальцев (тиазидоподобные диуретики).

В зависимости от особенностей почечных эффектов выделяют два поколения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков [14]:

• первое поколение – производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид) и фталимидина (хлорталидон);
• второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон), которые эффективны при любой степени почечной недостаточности, что сближает их с петлевыми диуретиками.

Наиболее применяемым в США и странах Европейского союза диуретиком является созданный еще в 1959 г. хлорталидон, который был рекомендован FDA для лечения больных с АГ более 50 лет назад [107].

Хлорталидон и гидрохлоротиазид относятся к группе сульфонамидных диуретиков, но из-за структурных особенностей молекулы хлорталидон сильнее подавляет карбоангидразу (рис. 10, табл. 4).

Фармакокинетика и фармакодинамика хлорталидона имеет ряд особенностей, которые отличают его от других диуретиков:

• бóльшой объем распределения, вследствие чего хлорталидон является тиазидоподобным диуретиком наиболее длительного действия (период полувыведения составляет 50–60 ч) [105];
• связывание с карбоангидразой эритроцитов достигает 99%, за счет чего формируется депо, из которого препарат постепенно поступает в плазму крови [44, 117], что обеспечивает эффективность препарата в случае пропуска приема [28, 77];
• минимальное влияние на параметры липидного и углеводного обменов [26, 45];
• комплексный механизм антигипертензивного действия.

Прием диуретиков обычно ассоциируется с развитием метаболических нарушений и появлением новых случаев СД 2-го типа. Результаты метаанализа 26 РКИ, в которых анализировали данные в общей сложности 16 162 пациентов, продемонстрировали дозозависимое влияние приема тиазидоподобных диуретиков на уровень глюкозы натощак, которое практически отсутствовало при уменьшением дозы препаратов (хлорталидона менее 25 мг/сут) [142], что позволяет рассматривать хлорталидон в дозе 25 мг и ниже как метаболически нейтральный препарат, в том числе в отношении влияния на параметры липидного обмена [26, 45]. Такой вывод подтверждают результаты систематического обзора (14 РКИ с участием 883 пациентов), свидетельствующие о том, что тиазидоподобные диуретики хлорталидон и индапамид в обычно назначаемых дозах не проявляют нежелательных метаболических эффектов [108].

По влиянию на уровень калия в сыворотке крови хлорталидон в дозе 12,5 и 25 мг не отличался от плацебо [82].

Механизмы самостоятельного антигипертензивного действия хлорталидона многофакторные и полностью не изучены. В первые 4 недели приема препарата антигипертензивный эффект можно объяснить уменьшением количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, сопровождающимся уменьшением венозного возврата и преднагрузки на сердце [138]. Однако антигипертензивный эффект препарата сохраняется и после того, как сниженный в начале применения препарата объем плазмы крови на фоне продолжающего лечения с его использованием возвращается к исходным величинам.

Рис. 10. Строение молекул хлорталидона и гидрохлоротиазида [4]

Антигипертензивный эффект хлорталидона связывают с сосудистыми эффектами за счет угнетения карбоангидразы, которые могут частично объяснить уникальные преимущества хлорталидона [74]. Описано более 16 изоформ карбоангидразы, которые вовлечены в регуляцию множества биологических процессов. Ингибиторный профиль хлорталидона в отношении этих изоформ значительно сильнее, чем ингибиторные способности других тиазидных диуретиков [117]. Например, сила подавления VII изофермента хлорталидоном более чем в 1000 раз больше, чем у гидрохлоротиазида [74]. Доказано, что некоторые ингибиторы карбоангидразы могут парадоксально повышать медиируемую карбоангидразой продукцию NO в некоторых органах. С этим механизмом связывают кардиопротекторные преимущества хлорталидона [74]. Кроме того, известна способность тиазидных диуретиков вызывать прямые вазорелаксирующие эффекты через кальций-зависимые калиевые каналы, которые являются рН-активируемыми и их действие изменяется при угнетении карбоангидразы [32, 94].

В последнее время появились данные о плейотропных эффектах хлорталидона – его способности уменьшать массу миокарда левого желудочка сердца, агрегацию тромбоцитов, стимулировать ангиогенез, улучшать проницаемость сосудистой стенки и оксидативный статус [50, 51, 106, 110, 139].

Антигипертензивные эффекты хлорталидона

Антигипертензивный эффект хлорталидона убедительно доказан результатами РКИ. В первом таком исследовании, проведенном еще в 1976 г., было доказано одинаковое влияние хлорталидона (50 мг) и гидрохлоротиазида (100 мг) на снижение уровня САД и ДАД (соответственно на 18,2/15,1 и на 22,2/16,4 мм рт. ст.) [53].

Всплеск интереса к хлорталидону вызван результатами, отчасти неожиданными, крупнейшего двойного слепого РКИ ALLHAT, в котором приняли участие 42 418 больных в возрасте старше 55 лет с АГ I-II степени без систолической СН и имеющих как минимум один фактор риска (перенесенный инфаркт миокарда или инсульт; гипертрофию левого желудочка; другие заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом; ишемические изменения на электрокардиограмме, СД 2-го типа, курение, уровень ХС липопротеинов высокой плотности менее 35 мг/дл) [118, 119]. По влиянию на частоту случаев достижения первичной комбинированной конечной точки (фатальные случаи ИБС и нефатальный инфаркт миокарда) не было выявлено достоверных различий между группой лечения хлорталидоном (12,5 мг) и другими группами лечения (с применением амлодипина, лизиноприла или доксазозина). Однако было обнаружено преимущество хлорталидона в отношении нескольких вторичных конечных точек:

• риска развития хронической СН (ниже на 38% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и на 19% — по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл);
• частоты случаев госпитализации и фатальной СН (ниже на 25% по сравнению с группой пациентов, получавших амлодипин, и ниже на 10% – по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл);
• риска развития инсульта (ниже на 15% по сравнению с группой пациентов, получавших лизиноприл).

Результаты РКИ ALLHAT, свидетельствующие о способности хлорталидона влиять на жесткие конечные точки, объясняли лучшим контролем уровня АД в течение всего времени исследования у пациентов, получавших этот препарат, по сравнению с теми, кто получал другие виды лечения [27, 29, 132, 140, 141].

Ряд РКИ по изучению антигипертензивной эффективности хлорталидона были проведены с целью определения эквивалентности различных доз диуретиков (рис. 11).

Согласно результатам обзора статей, опубликованных в 1960-2003 гг., проведенного B.L. Carter et al., антигипертензивный эффект хлорталидона в дозе 25 мг эквивалентен антигипертензивному эффекту гидрохлоротиазида в дозе 50 мг, а в дозе 12,5 мг — 18,75–25 мг гидрохлоротиазида [33].

Рис. 11. Эквивалентные дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ) и хлорталидона (ХЛД) согласно данным анализов и метаанализов [33, 93]

Данные метаанализа результатов РКИ с участием 4683 пациентов, проведенного M.A. Peterzan et al., свидетельствуют о том, что для снижения уровня САД на 10 мм рт. ст. требуется 8,6 мг хлорталидона или 26,4 мг гидрохлоротиазида, для снижения уровня ДАД на 4 мм рт. ст. — доза хлорталидона 14 мг и гидрохлоротиазида 20,8 мг. Эквивалентные дозы хорталидона, согласно этому метаанализу, составляют 50–75% от обычных доз гидрохлоротиазида [93].

В исследовании, проведенном B. Materson et al., степень снижения уровня САД была одинаковой при применении доз 25, 50 и 75 мг в сутки и достоверной по сравнению с плацебо. По влиянию на уровень калия в сыворотке крови препарат в дозе 12,5 и 25 мг в сутки не отличался от плацебо [82].

Контролируемые исследования последних лет доказали существенные преимущества хлорталидона по сравнению с другими диуретиками, также имеющими доказательную базу при лечении больных с АГ.

О более высоком антигипертензивном эффекте хлорталидона по данным суточного мониторирования уровня АД свидетельствуют результаты РКИ, проведенного M. Ernst et al. [49]. Снижение среднесуточного уровня САД в группе пациентов, получавших 25 мг хлорталидона, составило 12,5 мм рт. ст., в группе пациентов, получавших 50 мг гидрохлоротиазида – 7,4 мм рт. ст. (р=0,054). В этом РКИ хлорталидон в большей степени, чем гидрохлоротиазид, снижал уровень САД в ночное время (на 7,1 мм рт. ст., р=0,009) [49].

Согласно результатам ретроспективного анализа в рамках Veterans Aff airs Ann Arbor Healthcare System, перевод пациентов с приема гидрохлоротиазида на прием хлорталидона приводил к дополнительному снижению уровня САД на 15,8 мм рт. ст. (95% ДИ 8,9–22,6 мм рт. ст.), после изменения режима назначения диуретиков показатель смертности от ИБС снизился до 7,9% [55].

Результаты ретроспективного 6-летнего когортного анализа MRFIT (12 866 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет с высоким риском развития сердечно-сосудистого события) свидетельствуют о большей эффективности хлорталидона по сравнению с гидрохлоротиазидом – дает возможность лучше контролировалось уровень АД, прием этого диуретика ассоциируется с более низким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности и снижением риска развития сердечно-сосудистого события на 21% (р=0,0018) (рис. 12) [50].

Рис. 12. Риск развития сердечно-сосудистого события: хлорталидон (ХЛД) против гидрохлоротиазида (ГХТЗ) и против стандартного подхода (анализ результатов РКИ MRFIT) [50]

Рис. 13. Антигипертензивная эффективность хлорталидона и гидрохлоротиазида согласна результатам РКИ и метаанализов [26]

Результаты систематического обзора 14 РКИ (883 пациента), проведенного G.C. Rouch et al., свидетельствуют о том, что тиазидоподобные диуретики хлорталидон и индапамид являются более мощными антигипертензивными препаратами, чем тиазидный диуретик гидрохлоротиазид [106]. Такой вывод подтверждают результаты анализа, проведенного V Barrios и C. Escobar (рис. 13) [26].

Органопротекторные свойства хлорталидона и влияние на показатели выживаемости пациентов с АГ

Благодаря наличию уникальных свойств и плейотропных эффектов хлорталидон имеет доказательную базу влияния на выживаемость пациентов с АГ и их прогноз (рис. 13):

• в РКИ с участием больных пожилого возраста с систолической АГ (4736 пациента в возрасте 71,6±6,7 года с уровнем САД 160–219 мм рт. ст. и ДАД менее 90 мм рт. ст.) хлорталидон по сравнению с плацебо снижал риск развития инсульта на 36%, общую смертность на 13% и сердечно-сосудистую смертность на 32% [115];
• в метаанализе 9 РКИ (50 946 больных с АГ) хлорталидон эффективнее, чем гидрохлоротиазид, снижал риск развития застойной СН (на 23%, р=0,032) и всех сердечно-сосудистых событий (на 21%, р<0,001) [106];
• в пролонгации РКИ ALLHAT (период наблюдения за пациентами составил в среднем 8,8 года, n=32 804) в дизайне многоцентрового двойного слепого РКИ, проведенном W.C. Cushman et al. частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность), как и в исследовании ALLHAT, во всех группах лечения не различалась. Однако риск фатальной/приведшей к госпитализации СН в группе хлорталидона был на 12% ниже, чем в группе амлодипина, а риск смертельного инсульта на 20% ниже, чем в группе лизиноприла [41];
• в метаанализе 19 РКИ с участием 112 113 пациентов с АГ (диуретики получали 56 802 пациента, лечение без диуретика – 55 311 пациентов) включение в схемы лечения диуретиков ассоциировалось со снижением относительного риска (ОР) развития сердечного события (ОР 9,86, р=0,007) и СН (ОР 0,62, p<0,001). Различия в частотах развития инсульта и ИБС между группами в зависимости от приема диуретиков не выявляли. Однако последующий анализ показал, что тиазидоподобные диуретики имели преимущества перед тиазидными диуретиками – более низкий ОР развития кардиальных событий (ОР 0,78, p<0,001), СН (ОР 0,57, p<0,001) и инсульта (ОР 0,82, p=0,016) [36].

Кардиопротекторные эффекты хлорталидона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с периодом наблюдения 4,4 года TOMHS (902 больных с АГ в возрасте от 35 до 69 лет с уровнем ДАД менее 100 мм рт. ст.) В группе пациентов, принимающих хлорталидон, уменьшение массы миокарда ЛЖ было более значимым, чем в группах пациентов, получавших другие антигипертензивные препараты (амлодипин, ацебутолол, докcазозин, эналаприл) или плацебо [87].

Влияние 8-недельной терапии хлорталидоном (25 мг) изучали у больных с нарушенной функцией почек (СКФ <60 мл/мин×1,73 м²) в проспективном в параллельных группах одноцентровом односторонне слепом исследовании, проведенном M. Cirillo et al. [38]. В исследование были включены 120 пациентов с неконторолируемой АГ на фоне антигипертензивной терапией, не включающей диуретик. В исследование не включали пациентов с тяжелой АГ, наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, а также пациентов, получающих более 3 антигипертензивных препаратов. Эффекты хлорталидона изучали в 2 группах: у пациентов со сниженной и нормальной почечной функцией. На 8-ой неделе лечения снижение уровня АД было одинаковым в обеих группах. Уровень САД снизился в группе пациентов с низкой СКФ на 20 мм рт. ст, в контрольной группе – на 23 мм рт. ст., уровень ДАД снизился соответственно на 9 и 10 мм рт. ст. Нежелательные эффекты встречались в обеих группах с одинаковой частотой (соответственно в 15,0 и 16,7% случаев). Данные этого РКИ свидетельствуют о том, что лечение хлорталидоном одинаково эффективно у пациентов с нормальным и сниженным уровнем клубочковой фильтрации [38] (в отличие от терапии гидрохлоротиазидом, который не показан к назначению больным с тяжелой почечной недостаточностью).

Заключение

Таким образом, диуретики, также как и БРА, относятся к препаратам первой линии в лечении больных с АГ. В рекомендациях NICE 2011/2013 гг. указано, что при включении в схемы антигипертензивной терапии диуретика следует выбирать хлорталидон или индапамид, поскольку тиазидоподобные диуретики имеют преимущества перед тиазидными диуретиками [69, 137]. В рекомендациях JNC-8 2014 г. тиазидоподобные диуретики (хлорталидон и индапамид) рекомендованы для начальной терапии первой линии всем больным с АГ, которые не имеют особых показаний для назначения антигипертензивных препаратов иных групп [16].

Хлорталидон – производное фталимидина, относится к первому поколению тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. Рекомендован FDA для лечения больных с АГ в 1959 г. [107].

Фармакокинетика и фармакодинамика хлорталидон имеет ряд особенностей, которые отличают его от других диуретиков:

• бóльшой объем распределения, что обеспечивает длительное действие препарата (период полувыведения составляет 50–60 ч) [105];
• 99%-связывание с карбоангидразой эритроцитов, где формируется депо, из которого препарат постепенно поступает в плазму крови, что дополнительно поддерживает длительный эффект [44, 117];
• минимальное влияние на параметры липидного и углеводного обменов [26, 45], отсутствие влияния на параметры углеводного и липидного обмена в применяемых дозах 12,5-25 мг [26, 45, 142];
• комплексный механизм антигипертензивного действия (в первые 4 недели приема – за счет уменьшения количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, уменьшения венозного возврата и преднагрузки на сердце [13], вследствие сосудистых эффектов за счет угнетения карбоангидразы [74, 117], парадоксального повышения медиируемой карбоангидразой продукцию NO [74], прямого вазорелаксирующего эффекта через кальций-зависимые калиевые каналы [32, 94]).

Необходимо отметить, что в отличие тиазидного диуретика гидрохлоротиазида хлорталидон одинаково эффективен у пациентов нормальной и сниженной клубочковой фильтрацией почек [38].

Антигипертензивный эффект хлорталидона был доказан в ряде РКИ высокого качества, посвященных определению:

• эквивалентности доз хлорталидона и других диуретиков [33, 53, 82, 93];
• более высокой антигипертензивной эффективности по сравнению с гидрохлоротиазидом [49, 55, 108].

В последнее время появились данные о плейотропных эффектах хлорталидона – его способности уменьшать массу миокарда ЛЖ сердца, агрегацию тромбоцитов, стимулировать ангиогенез, улучшать проницаемость сосудистой стенки и оксидативный статус [51, 108, 110, 139]. С этими плейотропными эффектами хлорталидона, а также с лучшим контролем уровня АД при его приеме, связывают способность препарата улучшать показатели выживаемости и оказывать органопротекторные эффекты у больных с АГ:

• снижать риск развития хронической СН по сравнению лечением амлодипином и лизиноприлом [118, 119];
• снижать частоту случаев госпитализации и фатальной СН по сравнению с лечением амлодипином и лизиноприлом [118, 119];
• снижать риска развития инсульта по сравнению с лечением лизиноприлом [118, 119] и плацебо [115];
• снижать риск общей и сердечно-сосудистую смертности [36, 115];
• снижать риск развития застойной СН и всех сердечно-сосудистых событий [106, 108];
• большему уменьшению массы миокарда ЛЖ по сравнению с другой антигипертензивной терапией (амлодипином, ацебутололом, докcазозином, эналаприлом) или плацебо [87].